johdanto
beetalaktaamiantibiootit ovat yleisesti määrättyjä lääkkeitä, ja allergisia reaktioita niille on raportoitu usein. Niiden yhteinen molekyylirakenne on beetalaktaamirengas, joka liittyy toiseen rakenteeltaan vaihtelevaan renkaaseen.
klavulaanihappo on beetalaktaamiantibiootti, jolla on voimakas beetalaktamaaseja estävä vaikutus, mutta heikko antibakteerinen vaikutus. Kliinisessä käytännössä se liittyy amoksisilliini, jolla on voimakas antimikrobinen vaikutus. Tähän mennessä tehdyt tutkimukset osoittavat, että klavulaanihappo heikkenee epävakaiksi metaboliiteiksi, joilla on alhainen immunogeenisuus, ja vain harvoissa tapauksissa on raportoitu tämän yhdisteen allergioista, joko viivästyneistä 1-tai välittömistä 2-reaktioista.
poliklinikallamme ei ole mahdollista määrittää klavulaanihapolle spesifistä IgE: tä eikä tehdä nahansisäistä testiä pelkällä klavulaanihapolla, koska kaupallista yhdistettä, joka sisältää vain tämän molekyylin, ei ole saatavilla. Lisäksi klavulaanihapolle ei ole tällä hetkellä standarditestiä, ja spesifisen IgE: n herkkyys, kun tämä testi on käytettävissä, on alhainen.
viime vuosina on kuitenkin raportoitu useita klavulaanihappoallergioita klavulaanihapon ja amoksisilliinin yhdistelmähoidossa. On tärkeää erottaa tällainen allergia, koska kliiniset vaikutukset amoksisilliini allergia diagnoosi.
tämän tutkimuksen tavoitteena oli kuvata useita klavulaanihappoallergiatapauksia lapsilla, jotka olivat aiemmin sietäneet amoksisilliinia, diagnosointiprosessia ja ehdottamiamme hoitovaihtoehtoja. Vaikka tiedetään, että selvää ristireaktiivisuutta a-CL: n ja kefuroksiimiaksetiilin välillä ei ole, TPO: ta päätettiin käyttää kefuroksiimiaksetiilin kanssa, jotta a-CL: n vaikutuspiiri olisi samanlainen. Kaikki tutkimukseen osallistuneet lapset sietivät amoksisilliinia myöhemmin ilman ongelmia.
tavoitteet
tarkoituksena on esittää joukko tapauksia, joissa lapsilla on havaittu amoksisilliinin/klavulaanihapon oraalisen annon jälkeen Ige-välitteiseen yliherkkyyteen viittaava haittavaikutus ja joilla on todettu yliherkkyys klavulaanihapolle.
potilaat ja menetelmät
retrospektiivinen kuvaileva tutkimus lapsista, joilla diagnosoitiin allergia klavulaanihapolle (n = 10) Valencian yliopistollisen sairaalan (Dr. Peset) lasten Allergiaosastolla vuosina 2000-2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
lasten katsottiin olevan allergisia a-CL: lle, kun heillä todettiin tämän IgE-välitteisen lääkkeen aiheuttama välitön tai viivästynyt reaktio. Spesifinen IgE (CAP-järjestelmä) katsottiin positiiviseksi, kun se oli suurempi kuin 0,35 KUA/l. ihon pistokokeet katsottiin positiivisiksi halkaisijaltaan 3 mm: n pyörykällä, joka ilmestyi 15–20min jälkeen. negatiivinen vaste saadaan suolaliuoksen kontrollista (0, 9% keittosuolaliuosta) ja positiivinen vaste histamiinista. Potilailla, joille tehtiin ihonsisäinen reaktio (ID), merkittiin whealin koko ennen testiä ja 20 minuuttia sen jälkeen. Tuloksia pidettiin positiivisina, kun whealin läpimitan (5 mm) havaittiin suurenevan. Ihotestit mitattiin 15-20 minuutin (välitön reaktio), 6-8 tunnin (puoliviivästynyt reaktio) ja 48-72 tunnin (viivästynyt reaktio) kuluttua. Määrittääksemme spesifisyyden kriteerin ja poissulkiaksemme ärsytysreaktiot ihotesteissä a-CL: llä käytimme 20 tervettä kontrollia, joista jokainen paritti ikänsä ja sukupuolensa yhden potilaamme kanssa ja joille ihotestit antoivat negatiiviset tulokset samoille pitoisuuksille, joita käytettiin tapaussarjamme diagnosoinnissa.
tapauksissa, joissa se oli indisoitu (negatiivisuus aiemmissa testeissä), oraalinen Toleranssitesti (OTT) tehtiin oraalisesti annetulla amoksisilliinillä asteittain kasvavilla annoksilla (1/100 terapeuttisesta annoksesta, 1/10 terapeuttisesta annoksesta ja terapeuttisesta annoksesta sairaalassa, 1 tunnin välein (välittömien ja nopeutettujen reaktioiden arvioimiseksi), ja terapeuttinen annos suositeltiin tämän jälkeen otettavaksi kotona 12 tunnin välein 7 päivän ajan (viivästyneiden reaktioiden arvioimiseksi). Tämän jälkeen OTT suoritettiin a-CL: llä, noudattaen samaa menetelmää kuin aiemmin on kuvattu. Lasten vanhempia varoitettiin, että reaktion sattuessa heidän tulisi lopettaa lääkitys ja antaa itse suun kautta otettavaa antihistamiinia ja/tai kortikoidia ja neuvotella tiimimme kanssa. OTT katsottiin positiiviseksi, jos haittavaikutuksia ilmeni (urtikaria ja/tai angioedeema, makulopapulaarinen eksanteema, monimuotoinen eryteema jne.) hoidon aikana tai hoidon päätyttyä. Tällaisia haittavaikutuksia esiintyi ensimmäisten 30 minuutin aikana suun kautta annon jälkeen.; tämän vuoksi kaikkien tapausten katsottiin olevan välittömiä reaktioita. Tämän jälkeen potilaat sietivät amoksisilliinia ilman merkkejä haittavaikutuksesta.
niissä tapauksissa, joissa oraalinen altistus A-CL: lle oli positiivinen, otettiin Ott – tutkimus suun kautta annetulla kefuroksiimiaksetiililla edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, kun kefakloorin CAP-systeemitutkimuksella ja kefuroksiimin ihotestillä oli saatu negatiiviset tulokset.
tulokset
vuosina 2000-2005 10 klavulaanihapolle allergista lasta (6 miestä ja 4 naista), iältään 4-12 vuotta, hoidettiin lasten Allergiaosastolla Valencian yliopistollisessa sairaalassa (Dr. Peset). Niiden kliinisiä oireita olivat urtikaria, angioedeema tai urtikaria-angioedeema. Nämä oireet ilmaantuivat kaikille potilaille heti lääkkeen oraalisen annon jälkeen. Tutkimuksen suorittamiseksi on tarpeen kerätä riittävät ja tarkat tiedot kliinisistä oireista sekä lääkkeen antamisen ja oireiden välisestä aikasuhteesta.
jos sairaushistoria viittaa yliherkkyydestä johtuvaan reaktioon, allergiatesti voidaan tehdä sen jälkeen, kun potilaalle on ilmoitettu (ja hänen vanhemmilleen tai huoltajilleen) mahdollisista riskeistä ja heidän suostumuksensa on saatu. Ihokokeet on arvioitava välittömien (1–45min, keskimäärin 20min), nopeutuneiden (8 tuntia) ja viivästyneiden (48-72 tuntia) reaktioiden varalta.
10 potilaallamme havaittiin a-CL: n välittömiä reaktioita lapsilla, jotka olivat aiemmin sietäneet samaa yhdistettä. Nämä potilaat valittivat urtikariaa tai urtikariaa-angioedeemaa joitakin tunteja A-CL-hoidon aloittamisen jälkeen.
kaikissa tapauksissa spesifiset IgE -, prick-ja ID-testit beetalaktaameille olivat negatiivisia. Tapaukset (n = 10) osoittautuivat siedettäviksi suun kautta annettavien annosten 50 mg/kg/vrk amoksisilliini yli 7 päivää. Koska klavulaanihappoa sen eristetyssä muodossa ei ollut saatavilla, teimme kaikissa tapauksissa A-CL: n prick-ja ID-testit. Kun ihotestin negatiivisuus oli osoitettu, potilaat saivat suun kautta A-CL: ää (50 mg/kg/vrk), jossa aiemmin mainitut reaktiot paljastuivat. Muiden kirjoittajien julkaisemien havaintojen mukaisesti havaitsimme, että riskiä ei ollut lisätty potilailla, joilla oli aiemmin ollut reaktioita muihin lääkkeisiin. Potilaat sietivät amoksisilliinia ilman merkkejä haittavaikutuksesta.
keskustelu
luotettavaa diagnoosia vaikeuttaa yhtäältä se, että on vaikea löytää valmistetta, joka sisältää yksinomaan klavulaanihappoa ihotestejä varten, ja toisaalta se, että kyseiselle molekyylille soveltuvien erityisten IgE: iden havaitsemiseksi ei ole tehty in vitro-testejä. Tällä tavoin diagnoosi perustuu herkkyyden poissulkemiseen amoksisilliinille a-CL: n reaktion jälkeen. Tällaisissa olosuhteissa voidaan spekuloida, että klavulaanihappomolekyyli on vastuussa reaktiosta.
ihotestin vaste pienenee 10% vuosittain allergisen reaktion jälkeen ja 78% potilaista, joilla oli aikaisempia penisilliinireaktioita, antaa negatiivisen tuloksen ihotesteissä, jotka tehtiin 10 vuoden kuluttua tämän lääkityksen välttämisestä. Meidän tapauksissamme reaktion ja testin suorittamisen välinen aika oli noin vuosi, mikä saa uskomaan, että ihotestien tulokset olivat tarkkoja, eikä ihotestejä tarvinnut toistaa kuukauden kuluttua provosoinnista väärien negatiivien poissulkemiseksi.
kun klavulaanihapolle on diagnosoitu allergia, on löydettävä vaihtoehtoisia hoitoja, jotka kattavat a-CL-yhdistelmän mikrobilääkeresistenssin. Penisilliinin ja kefalosporiinin ristireaktiivisuuden on arvioitu olevan 10% ensimmäisen sukupolven kefalosporiineilla ja 1-3% kolmannen sukupolven kefalosporiineilla3. Meidän tapauksessamme suosittelimme suun kautta annettavaa kefuroksiimi-aksetiilia sen jälkeen, kun ihotesteissä ja kefakloorin spesifisen IgE: n määrityksessä oli saatu negatiivinen tulos, koska kefuroksiimin spesifistä IgE: tä ei ollut saatavilla. Koska klavulaanihapolla ja kefuroksiimiaksetiililla on samanlainen vaikutus niissä infektioissa, joissa klavulaanihappo on yleensä ensimmäinen vaihtoehto,jälkimmäinen lääkitys voidaan määrätä vaihtoehtoisena lääkkeen4, 5.
koska klavulaanihapolla ja muilla beetalaktamaaseilla ei ole ristireaktiota, kun amoksisilliinin sietokyky on varmistunut, voimme suositella klavulaanihapon selektiivistä välttämistä.
yhteenvetona korostamme, että: 1) vaikka allergia klavulaanihapolle on harvinainen, tätä molekyyliä on syytä epäillä tutkittaessa amoksisilliinin/klavulaanihapon haittavaikutuksen syytä. 2) voisimme vahvistaa yliherkkyys klavulaanihapolle positiivisella suullisella haasteella amoksisilliini-klavulaanihappo ja amoksisilliinitoleranssi sen jälkeen. 3) Kun otetaan huomioon klavulaanihapon Vähäinen ristireaktiivisuus muiden beetalaktamaasien kanssa, ei ole tarpeen kieltää muita samaan ryhmään kuuluvia antibiootteja.