NEW ORLEANS-mutaatioita kahdentyyppisissä geeneissä, portinvartijoissa ja hoitajissa, jotka auttavat selittämään sekä solujen etenemistä normaalista syöpään että tehokkaiden syöpälääkkeiden vaikutusmekanismia, Bert Vogelstein, MD, Johns Hopkins University School of Medicinestä, sanoi Yhdysvaltain syöpätutkimusyhdistyksen 89.vuosikokouksen täysistunnossa.
”portinvartijat” ovat geenejä, jotka on ehdottomasti inaktivoitava ennen kuin solu voi muuttua syöväksi. Tuumorisuppressorigeenit ovat esimerkkejä portinvartijoista. ”Hoitajat” ovat geenejä, jotka osallistuvat geneettisen vakauden ylläpitämiseen ja mutaatioiden syntymisnopeuden minimoimiseen portinvartijoissa.
tohtori Vogelstein käytti familiaalisia paksusuolen syöpiä havainnollistaakseen, miten portinvartija-ja holhoojageenien viat voivat johtaa syöpään. Hänen mukaansa noin 20 prosenttia paksusuolen syövistä näyttää periytyvän, ja näitä periytyviä syöpiä on kolmea tyyppiä: korkea penetranssi, keskinkertainen penetranssi ja matala penetranssi.
esimerkki erittäin läpäisevästä familiaalisesta paksusuolisyövästä on familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (fap), jonka aiheuttaa mutaatio APC-geenissä. APC on portinvartija geeni, joka toimii tukahduttaa kasvaimia. Kun se inaktivoidaan, paksusuoleen muodostuu satoja tai tuhansia polyyppeja, ja osa etenee väistämättä syöpään, jos sitä ei poisteta.
gate-keeper APC-geenin hienovaraisemmat mutaatiot voivat olla ainakin joidenkin familiaalisten paksusuolen syöpien taustalla, joiden penetraatio on alhainen. Aškenazin juutalaisten niin sanottu” I1307K permutation ” on tästä esimerkki. Mutaatio APC-geenissä kodonissa 1307 johtaa kahdeksan adeniinin jonoon peräkkäin, epävakaaseen sekvenssiin.
tämä mutaatio on todettu 6%: lla terveistä Aškenatseista, 12%: lla paksusuolen syöpää sairastavista, 17%: lla niistä, jotka sairastuivat paksusuolen syöpään ennen 65-vuotiasta, ja lähes 30%: lla niistä, joilla oli suvussa paksusuolen syöpää.
”suuri kimpale” APC: stä poistettu
”tämä epävakaus, joka johtuu tästä A: n juoksusta, aiheuttaa usein ylimääräisen A: n tai mutaation sijoittumisen ympäröiviin sekvensseihin”, tohtori Vogelstein sanoi. Tämä toinen muutos sitten aiheuttaa poistaa suuri pala APC proteiinia.
”täytyy miettiä, selittävätkö muut hienovaraiset mutaatiot muissa portinvartija-geeneissä jonkin verran syöpäalttiutta muissa sairauksissa, mukaan lukien muut paksusuolen alttiusoireyhtymät”, tohtori Vogelstein sanoi. Monet nykyään polymorfismeina pidettävät muunnokset voivat itse asiassa olla hienovaraisia premutaatioita, hän sanoi.
perinnöllinen nonpolypoosi-paksusuolen syöpä (Hnpcc), joka tunnetaan myös nimellä Lynchin oireyhtymä, on esimerkki Keski-penetraatiosyövästä, jonka aiheuttaa caretaker-geenin mutaatio. Toisin kuin FAPILLA, potilailla on vain muutama polyyppi, mutta jokaisella polyypillä on suuri riski sairastua syöpään.
”syndrooma johtuu virheistä epäsuhta korjaus, yksi korjausjärjestelmien vastuussa vahvistamisesta virheitä, jotka tapahtuvat aikana DNA replikaatio,” tohtori Vogelstein sanoi. Tämän seurauksena hnpcc-potilaiden kasvaimien mutaationopeus on erittäin korkea.
fap-potilailla, joilla on portinvartija-geenivirhe, on nopeutettu kasvaimen aloitusta, mutta normaali kasvaimen eteneminen (20-40 vuotta). HNPCC-potilailla, joilla on talonmies-geenivirhe, on normaali kasvaimen aloitus, mutta nopeutettu kasvaimen etenemistä (3-5 vuotta). Huolimatta näistä kahdesta hyvin erilaisesta viasta, joilla on kaksi hyvin erilaista mekanismia, tulos on yhdellä tavalla sama, hän sanoi: potilaat sairastuvat paksusuolisyöpään 42 vuoden mediaaniajalla.
toinen paksusuolen syövän yleinen piirre on geneettinen epävakaus (tohtori Vogelsteinin mukaan ominaisuus, joka tulisi lisätä paksusuolen syövän kehittymismalliin). Hnpcc: n geneettinen epävakaus johtuu hänen mukaansa epäsuhta-korjausviasta, joka mahdollistaa mutaatioiden nopean kertymisen.
useimmissa muissa paksusuolen syövissä näyttää olevan toisenlaista epävakautta, joka johtuu viallisesta mitoottisesta tarkistuspistegeenistä, tohtori Vogelstein sanoi. Checkpoint geeni on sellainen, joka pitää kromosomit jakautumasta kunnes kaikki ovat riviin asianmukaisesti.
checkpoint-geenejä on todennäköisesti kymmeniä, hän sanoi. Kun checkpoint-geenissä on mutaatio, kromosomien replikaatio voi mennä pieleen, ja tytärsoluista voi puuttua kromosominpaloja. Ajan myötä ei-HNPCC-kasvaimet menettävät kolmanneksen kromosomihaarastaan.
Tri Vogelstein esitti lopuksi väitteen, jonka mukaan kaikki nykyiset syöpälääkkeet, jotka aiheuttavat remissiota tai parantavat, toimivat vain yhdellä tavalla: ”he käyttävät hyväkseen sitä tosiasiaa, että syöpäsoluissa on jossakin muodossa puutteellisia tarkastuspisteitä. Siksi jotkut syövät ovat herkempiä näille lääkkeille kuin normaalit solut.”