sytomegalovirusinfektion ja taudin määritelmät elinsiirtopotilailla

Abstrakti

sytomegalovirusinfektion ja taudin määritelmät ovat tärkeitä syitä elinsiirtopotilaiden sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. CMV: n yhdenmukaisen raportoinnin kehittämiseksi kliinisissä tutkimuksissa kehitettiin ja julkaistiin CMV-infektion ja taudin määritelmät. Tässä tutkimuksessa pyritään päivittämään CMV: n määritelmiä diagnostisten tekniikoiden viimeaikaisen kehityksen perusteella ja lisäämään näihin määritelmiin CMV: n epäsuorien vaikutusten käsite.

kuluneen vuosikymmenen aikana on saavutettu merkittävää edistystä sytomegalovirusinfektion ja taudin hoidossa. Nämä edistysaskeleet on mahdollistettu kehittämällä uusia diagnostisia tekniikoita viruksen havaitsemiseksi ja suorittamalla antiviraalisilla aineilla prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia. Näiden edistysaskelten kehityksen alkuvaiheessa oli ilmeistä, että olisi hyödyllistä, jos näissä tutkimuksissa voitaisiin käyttää samanlaisia tärkeiden käsitteiden määritelmiä, jotta eri kokeiden tuloksia voitaisiin vertailla. Tämän vuoksi kehitettiin ensimmäiset CMV-määritelmät, jotka julkaistiin osana Pariisissa vuonna 1993 pidetyn neljännen kansainvälisen CMV-konferenssin työskentelyä . Nämä määritelmät päivitettiin Tukholman viidennessä kansainvälisessä CMV-konferenssissa vuonna 1995, ja niitä on sen jälkeen käytetty monissa julkaistuissa tutkimuksissa.

vuoden 1995 jälkeen diagnostisissa tekniikoissa on kuitenkin tapahtunut paljon uutta kehitystä, ja uusia käsitteitä, kuten CMV: n epäsuorat vaikutukset, on tunnustettu. Siksi tämän raportin tavoitteena on päivittää ja laajentaa CMV: n julkaistuja määritelmiä ottaen huomioon nykyinen tietämys. Määritelmät on kehitetty ensisijaisesti elinsiirtopotilaille, mutta niitä voidaan soveltaa myös muihin immuunivajeisiin henkilöihin. Tunnustamme, että näitä määritelmiä ei voida osittain soveltaa HIV-tartunnan saaneisiin potilaisiin.

suorat vaikutukset

CMV-infektio

”CMV-infektio” määritellään CMV-viruksen eristämiseksi tai viruksen proteiinien tai nukleiinihapon osoittamiseksi mistä tahansa kehon neste-tai kudosnäytteestä. On suositeltavaa kuvata selvästi sekä tutkittavien näytteiden lähde (esim.plasma, seerumi, kokoveri, perifeerisen veren leukosyytit, aivo-selkäydinneste, virtsa tai kudos) että käytetty diagnostinen menetelmä.

CMV: n toteaminen verestä

suositellaan useita spesifisiä määritelmiä CMV: n toteamiseksi verestä.

Viremia. ”Viremia” määritellään CMV: n eristämiseksi viljelmällä, jossa käytetään joko vakiomuotoista tai kuorellista injektiopullotekniikkaa.

Antigenemia. ”Antigenemia” määritellään CMV pp65: n toteamiseksi leukosyyteissä.

Dnemia. ”Dneemalla” tarkoitetaan DNA: n toteamista plasman, kokoveren ja eristettyjen perifeerisen veren leukosyyttien näytteistä tai buffy-coat-näytteistä. Dnemian toteamiseen on käytettävissä useita tekniikoita, kuten PCR-pohjaiset tekniikat, hybridikaappaus ja haaraketjuisten DNA-analyysit. Testit voivat olla joko kvalitatiivisia tai kvantitatiivisia. Kvantitatiivisten testien osalta olisi täsmennettävä kvantitoinnissa käytetty tekniikka. On suositeltavaa, että viruskuorman mittaamiseen käytetään todellista kvantitatiivista eikä puolikvantitatiivista tekniikkaa.

Rnemia. ”Rneemalla” tarkoitetaan RNA: n toteamista (esimerkiksi nukleiinihappojärjestykseen perustuvalla monistuksella tai ei—kaupallisella käänteiskopioijaentsyymillä PCR) plasman, kokoveren tai eristettyjen perifeerisen veren leukosyyttien näytteistä tai buffy–coat-näytteistä.

primaarinen CMV-infektio

”primaarinen CMV-infektio” määritellään CMV-infektion toteamiseksi henkilöllä, jonka on aiemmin todettu olevan CMV-seronegatiivinen. De novo-spesifisten vasta-aineiden ilmaantuminen SERONEGATIIVISELLE potilaalle voi olla hyväksyttävää myös CMV: n diagnosoinnissa edellyttäen, että vasta-aineiden passiivinen siirtyminen immunoglobuliinin tai verituotteiden välityksellä voidaan sulkea pois.

toistuva infektio

”toistuva infektio” määritellään CMV-infektion uudeksi toteamiseksi potilaalla, jolla on aiemmin todettu infektio ja jolla virusta ei ole havaittu vähintään 4 viikon ajan aktiivisen seurannan aikana. Toistuva infektio voi johtua latentin viruksen uudelleenaktivoitumisesta (endogeeninen) tai uudelleenfektiosta (eksogeeninen).

Uudelleenfektio. ”Uudelleenfektiolla” tarkoitetaan sellaisen CMV-kannan havaitsemista, joka eroaa kannasta, joka aiheutti potilaan alkuperäisen infektion. Tapauksissa, joissa infektio voidaan osoittaa 2 eri kertaa, uudelleenfektio voidaan dokumentoida sekvensoimalla tiettyjä alueita viruksen genomin tai käyttämällä erilaisia molekyylitekniikoita, joissa tutkitaan geenejä tiedetään olevan polymorfisia. Reinfection on diagnosoitu, jos 2 kannat ovat erillisiä. Reinfection voidaan myös päätellä, jos potilas kehittää uusia immuunivasteita epitooppeja tiedetään olevan polymorfinen; kuitenkin, häiriöitä passiivisen vasta on suljettava pois.

uudelleenaktivointi. Uudelleenaktivaatio oletetaan, jos näiden kahden kannan havaitaan olevan erottamattomia joko sekvensoimalla viruksen genomin tiettyjä alueita tai käyttämällä erilaisia molekyylitekniikoita, joissa tutkitaan polymorfisiksi tunnettuja geenejä.

CMV Loppuelinsairaus

yleinen ongelma liittyy kopatogeenien ilmoittamiseen yhdessä CMV: n kanssa. Kunkin taudinaiheuttajan suhteellista merkitystä on usein vaikea arvioida, ja siksi on tärkeää, että kopatogeenien esiintyminen ilmoitetaan selvästi.

keuhkokuume. ”CMV-keuhkokuume” määritellään keuhkotaudin merkkien ja/tai oireiden perusteella yhdistettynä CMV: n toteamiseen bronkoalveolaarisesta huuhtelunesteestä tai keuhkokudosnäytteistä. CMV on osoitettava viruseristyksellä, histopatologisella testillä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä saattaa olla liian herkkä CMV-keuhkokuumeen diagnosoimiseksi, joten se ei riitä tähän tarkoitukseen. Sienikopatogeenien, kuten Aspergillus-lajien esiintyminen sekä Aspergillus-keuhkokuumeelle tyypilliset radiologiset oireet (esim., halomerkki tai puolikuun merkki) viittaa SIENIKEUHKOKUUMEESEEN CMV-keuhkokuumeen sijaan.

ruoansulatuskanavan sairaus. ”CMV ruoansulatuskanavan sairaus” määritellään tunnistamalla yhdistelmä kliinisiä oireita ylä-tai ala-ruoansulatuskanavassa, löydökset makroskooppisia limakalvovaurioita endoskopia, ja osoittamalla CMV infektio (viljelyllä, histopatologisella testillä, immunohistokemiallinen analyysi, tai in situ hybridisaatio) maha-suolikanavan biopsia näyte. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV: n ruoansulatuskanavan sairauden diagnosointiin. Potilailla, joilla on CMV-tauti, johon liittyy suolistossa on yleensä limakalvopoikkeavuuksia, jotka voidaan nähdä endoscopist, mutta ulkonäkö joitakin näistä vaurioista on hienovarainen. Endoskooppisten vaurioiden kirjo on vaihteleva ja vaihtelee hajanaisesta eryteemasta, eritteistä ja mikroerosioista diffusatiiviseen edematoon limakalvoon, useisiin limakalvomuodostumiin, syviin haavaumiin ja pseudotumoreihin. CMV: n diagnostinen tuotto on suurempi, kun tutkitaan limakalvopoikkeavuuksia. Jos CMV havaitaan normaalissa limakalvossa lähellä CMV-infektiolle tyypillisiä vaurioita, tämä voidaan hyväksyä CMV-ruoansulatuskanavan sairaudeksi.

hepatiitti. ”CMV-hepatiitti” määritellään havaintojen perusteella kohonneet bilirubiini-ja/tai entsyymitasot maksan toimintakokeiden aikana, ilman muita dokumentoituja hepatiitin aiheuttajia ja toteamalla CMV-infektio (viljelyllä, psykopatologisella testillä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla) maksabiopsianäytteestä. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV-hepatiitin diagnosoimiseksi, koska se voi viitata ohimenevään viremiaan. CMV: n dokumentointi (immunohistokemiallisella analyysillä) maksakudoksessa on tarpeen. Muita taudinaiheuttajia, kuten hepatiitti C-virusta, voi esiintyä ilman CMV-hepatiitin diagnosointia.

keskushermostosairaus. ”CNS disease” määritellään tunnistamalla CNS-oireet yhdessä CMV: n toteamisen kanssa CSF-näytteissä, viljelmällä tai PCR: llä tai aivojen biopsianäytteissä, viljelmällä, histopatologisella testillä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla.

retiniitti. Vauriot tyypillisiä CMV retinitis on vahvistettava silmälääkäri.

nefriitti. ”CMV-nefriitti” voidaan määritellä toteamalla CMV-infektio (viljelmällä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla) yhdessä CMV-infektion histologisten piirteiden tunnistamisen kanssa munuaisbiopsianäytteessä, joka on saatu munuaisten vajaatoimintaa sairastavalta potilaalta. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV-nefriitin diagnosointiin. Lisäksi CMV: n osoittaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavan potilaan virtsasta ei täytä CMV-nefriitin määritelmää.

kystiitti. ”CMV kystiitti” määritellään toteamalla CMV-infektio (viljelmällä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ hybridisaatiolla) yhdessä tavanomaisten CMV-infektion histologisten piirteiden tunnistamisen kanssa virtsarakon biopsianäytteessä, joka on saatu kystiittipotilaalta. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV-kystiitin diagnosointiin. Lisäksi CMV: n osoittaminen virtsasta yhdistettynä oireiden tunnistamiseen ei täytä CMV-kystiitin määritelmää.

sydänlihastulehdus. ”CMV-sydänlihastulehdus” määritellään toteamalla CMV-infektio (viljelmällä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla) yhdessä CMV-infektion tavanomaisten histologisten piirteiden tunnistamisen kanssa sydänlihastulehduspotilaalta saadussa sydänbiopsianäytteessä. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV: n sydänlihastulehduksen diagnosointiin.

haimatulehdus. CMV-haimatulehduksen määrittely edellyttää CMV-infektion toteamista (viljelmällä, immunohistokemiallisella analyysillä tai in situ-hybridisaatiolla) sekä CMV-infektion tavanomaisten histologisten piirteiden tunnistamista haimatulehduspotilaalta saadussa haimabiopsianäytteessä. CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä CMV: n haimatulehduksen diagnosointiin.

muut tautiluokat. CMV voi aiheuttaa sairauksia myös muissa elimissä, ja näiden muiden tautiluokkien määritelmiin sisältyy yhteensopivien oireiden ja merkkien esiintyminen sekä CMV: n dokumentointi biopsialla (CMV: n toteaminen pelkällä PCR: llä ei riitä), ja muut merkittävät syyt on suljettu pois.

CMV-oireyhtymä. Termiä ”CMV-oireyhtymä” tulee välttää. Vaikka on tunnustettu, että CMV voi aiheuttaa yhdistelmä kuume ja luuydinsuppressio, jota käytetään yleensä määritellä taudin kokonaisuus, samat oireet voivat olla useita muita eri syitä kantasolusiirron vastaanottajille, mukaan lukien tällaisia virusinfektioita kuten ihmisen herpesvirus 6 (HHV-6), mahdollisesti ihmisen herpesvirus 7, ja adenovirus. Viruslääkkeillä saattaa olla jonkin verran vaikutusta näitä viruksia vastaan, mikä vaikeuttaa syy-seuraussuhteen tulkintaa. Jos siis halutaan käyttää termiä ”CMV-syndrooma”, sitä on käytettävä viimeistään HHV-6: n testauksen jälkeen.

kiinteän elinsiirron saaneilla CMV-oireyhtymä on paremmin määritelty. Tällä hetkellä sen määritelmän vähimmäisvaatimuksia ovat dokumentoitu kuumeen esiintyminen (lämpötila >38°C) vähintään 2 vuorokauden ajan 4 vuorokauden jakson aikana, neutropenia tai trombosytopenia sekä CMV: n toteaminen verestä. On tärkeää, että CMV-syndroomatapaukset erotetaan end-elin-tautitapauksista, kun tutkimuksista raportoidaan.

CMV-siirteen epäonnistuminen. Useissa julkaisuissa on esitetty, että CMV voi aiheuttaa siirteen epäonnistumisen kantasolusiirron jälkeen. CMV: hen liittyvän siirteen epäonnistumisen määritteleminen on vaikeaa, koska on olemassa useita muita mahdollisia syitä siirteen epäonnistumiseen, mukaan lukien siirteen hylkääminen, hematologisen sairauden uusiutuminen, lääkeainetoksisuus ja muiden virusten aiheuttama infektio (esim.HHV-6, Epstein-Barr-virus ja parvovirus). Jos käytetään termiä” CMV: hen liittyvä siirteen epäonnistuminen”, vähimmäisvaatimukset sen määrittelylle ovat vakava pansytopenia, luuytimen hypoplasia, CMV: n toteaminen (viljelmällä) luuytimessä sekä hylkimisreaktion poissulkeminen, taudin uusiutuminen (määritetään asianmukaisin menetelmin) ja HHV-6.

tulevaisuudennäkymät

kehitteillä on useita uusia diagnostisia tekniikoita, joista tärkeimmät ovat viruskuorman arviointitekniikat. Näitä tekniikoita voitaisiin käyttää myös loppuelinsairauden määrittelyyn, mutta niitä ei voida sisällyttää määritelmiä koskevaan asiakirjaan ennen kuin on tehty huolellisesti tehtyjä prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia, joissa verrataan CMV-tautia sairastavien potilaiden viruskuormitusmittausten tuloksia (nykyisten määritelmien mukaan) potilaisiin, joilla ei ole CMV-tautia.

epäsuorat vaikutukset

sen lisäksi, että CMV aiheuttaa suoraan päätelinsairauksia, CMV liittyy tilastollisesti siirteen hylkimiseen, nopeutuneeseen ateroskleroosiin ja sieni-tai bakteeriperäiseen superinfektioon, joita yhdessä kutsutaan CMV: n ”epäsuoriksi vaikutuksiksi”. CMV-infektio olisi pitänyt dokumentoida aikaisemmin kuin epäsuora vaikutus, jonka oletetaan liittyvän CMV-infektioon. Todisteet CMV: n yhteydestä näihin sairauksiin perustuvat epidemiologisiin havaintoihin, jotka osoittavat CMV: n epäsuorien vaikutusten riskin lisääntyneen potilailla, joilla on jo CMV-infektio. Muu näyttö perustuu havaintoihin välillisten vaikutusten vähenemisestä viruslääkitystä koskevien tutkimusten aikana. Tätä todistusaineistoa tarkastellaan lyhyesti yhdessä oletettujen mekanismien kanssa.

akuutti siirteen hylkimisreaktio

useiden kohorttitutkimusten tulokset osoittavat, että CMV-infektioon liittyy lisääntynyt akuutin siirteen hylkimisreaktion riski. Tämä on osoitettu sydän -, keuhko -, munuais-ja maksansiirtopotilailla.

satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa valasikloviiri vähensi merkitsevästi biopsialla vahvistettua hylkimisreaktiota D+R-(CMV-seropositiivinen luovuttaja/CMV-seronegatiivinen vastaanottaja) elinsiirtopotilailla . Kaplan-Meier-käyrät, jotka esiteltiin lowance et al: n tutkimuksessa. esitä arvio estolääkityksellä estettyjen CMV: n aiheuttamien siirteen hylkäysten ajankohdasta.

transplantaatio ateroskleroosi

sydämensiirron jälkeen CMV-infektio liittyi suurempaan sepelvaltimon ateroskleroosin esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen sekä suurempaan siirteen häviämiseen CMV-seropositiivisilla sydämensiirtopotilailla . Rottamallissa CMV-infektio kiihdytti sydämen allograftin ateroskleroosia . Tätä vaikutusta voitaisiin ehkäistä antamalla gansikloviiria profylaktisesti . Tutkimuksen post hoc-analyysi, joka osoitti, että gansikloviirin profylaktinen anto sydänsiirron jälkeen esti CMV-taudin, kertoi, että tämä lääke vähensi myös ateroskleroosin esiintyvyyttä . Koska kalsiumkanavan salpaajien käyttö vähentää riskiä sairastua posttransplanttiseen ateroskleroosiin, potilaat stratifioituivat tällaisten lääkkeiden käytön mukaan. Gansikloviiri-ja plaseboryhmien vertailussa havaittiin merkitsevä ero ateroskleroosin esiintyvyydessä potilailla, jotka eivät käyttäneet kalsiumkanavasalpaajia, mutta eroa ei havaittu niillä potilailla, jotka käyttivät kalsiumkanavasalpaajia.

CMV infektoi ja muuttaa verisuonten sileän lihassolun kasvua estämällä tuumorisuppressoria p53 . P53-aktiivisuuden menetys voi helpottaa sileän lihaksen lisääntymistä ja siten lisätä intimaalin paksuutta. CMV geeni US 28 on kemokiinireseptori, joka aiheuttaa kemotaksis kohti tulehduskohtaan, kun se transfektoidaan sileisiin lihassoluihin . CMV-infektio voi myös indusoida solunsisäisiä reaktiivisia happilajeja verisuonten sileissä lihassoluissa ja sitten käyttää niitä helpottamaan omaa geeniekspressiota ja replikaatiota NF-kB: n aktivoinnin kautta . CMV voi aiheuttaa prokoagulanttivaikutuksen ilmentämällä glykoproteiineja infektoituneiden endoteelisolujen pinnalla, mikä lisää polymorfonukleaaristen leukosyyttien kiinnittymistä.

sekundaariset infektiot

CMV seropositiivisuus on invasiivisen sieni-infektion riskitekijä luuydin-ja maksansiirtopotilailla . Sydämensiirtopotilaille profylaktisen gansikloviirin antaminen voi vähentää sieni-infektion ilmaantuvuutta . Suuri satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, placebokontrolloitu tutkimus, johon osallistui munuaisensiirtopotilaita, osoitti, että valasikloviiri voi merkittävästi vähentää nonherpesvirusinfektioiden ilmaantuvuutta D + R-ryhmässä . Sekundaariset infektiot voivat kehittyä eri mekanismien kautta; CMV voi esimerkiksi häiritä limakalvopintoja ja altistaa potilaan superinfektiolle tai aiheuttaa muutoksia humoraaliseen ja soluvälitteiseen immuniteettiin.

kaikissa epäsuorat vaikutukset-kohdassa mainituissa tutkimuksissa esitetyt tiedot viittaavat vahvasti siihen, että CMV: n epäsuorat vaikutukset elinsiirtopotilailla ovat todellisia ja tärkeitä, ja ne viittaavat myös siihen, että tulevat viruslääketutkimukset olisi suunniteltava niin, että niihin sisällytetään riittävän suuri tutkimuspopulaatio ja tarkoin määritellyt päätepisteet, jotta nämä vaikutukset voidaan arvioida asianmukaisesti.