Sytomegalovirusinfektio

Oletko varma diagnoosista?

vastasyntyneillä tai immuunipuutteisilla henkilöillä voi esiintyä oireellista sytomegalovirusinfektiota (CMV), mukaan lukien HIV/AIDS-tartunnan saaneet, hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) saaneet ja elinsiirtopotilaat. CMV-infektion oireet tällaisissa populaatioissa ovat erittäin vaihtelevia. Immunokompetenteilla yksilöillä esiintyy harvoin muita sairauden oireita kuin lievä mononukleoosin kaltainen oireyhtymä. Tässä luvussa CMV luokitellaan seuraavasti: vastasyntyneen sytomegalinen inkluusiosairaus, IMMUNOKOMPETENTTIPOPULAATIOSSA CMV mononukleoosi, elinsiirtopotilailla CMV ja AIDS-populaatiossa CMV.

• lääkärintarkastuksessa havaitut tyypilliset löydökset

synnynnäinen CMV tauti on yleisin syy kohdunsisäinen infektio ihmisillä, ja synnynnäinen infektio on johtava tarttuva syy kuurous ja kehitysvammaisuus Yhdysvalloissa. Vastasyntyneen sytomegalinen inkluusiosairaus ilmenee raskaana olevan naisen primaarisen tai toistuvan infektion jälkeen, minkä jälkeen tauti siirtyy vertikaalisesti sikiöön. Koska CMV on yleensä oireeton immunokompetenteilla aikuisilla, CMV-infektion diagnosointi raskaana olevalla naisella pelkästään kliinisten oireiden avulla on melko vaikeaa. Primaarista CMV-infektiota sairastavista raskaana olevista naisista alle 5%: lla esiintyy infektion oireita. Epäily CMV-infektiosta sikiössä voi ilmetä tiettyjen ultraäänilöydösten yhteydessä, mutta vain 5-25%: lla CMV-tartunnan saaneista sikiöistä on tällaisia löydöksiä. Löydöksiä ovat kaikuva suolen, askites, sikiön hydrops, kallonsisäinen tai maksan kalkkeutumia, mikrokefalia, pleuraeffuusio, ja varhain alkava kohdunsisäinen kasvun rajoitus.

jos primaarinen äidin infektio ilmenee raskauden aikana, erityisesti ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, tartuntanopeus on noin 40%, kun sekundaarisen infektion jälkeen se on vain 1%. Kymmenestä viiteentoista prosenttia kongenitaalisesta infektoituneesta lapsesta saa oireita syntyessään, mukaan lukien kohdunsisäisen kasvun hidastuminen, mikrokefalia, aivojen atrofia, keltaisuus, trombosytopenia, kouristukset, hepatosplenomegalia, kallonsisäiset kalkkeutumiset, petekiat ja ”mustikkamuffinssi” – ulkonäkö ekstramedullaarisen erytropoieesin seurauksena (kuva 1). Noin 5% näistä lapsista kuolee, pääasiassa disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulaatioon, maksan toimintahäiriöön tai bakteerien aiheuttamaan superinfektioon. Niistä, jotka selviytyvät, tutkimukset arvioivat, että 60-90% kehittää pitkän aikavälin neurologisia jälkitauteja, mukaan lukien sensorineuraalinen kuulonalenema (yksipuolinen ja molemminpuolinen), kehitysvammaisuus, CP-vamma, parapareesi ja heikentynyt näkö tai sokeus korioretiniitti.

Kuva 1.

suurimmalla osalla kongenitaalisesti infektoituneista lapsista (85-90%) ei ole merkkejä tai oireita syntyessään. 7-15 prosentille kliinisesti oireettomista potilaista voi kuitenkin kehittyä myöhäisiä jälkiseurauksia, kuten sensorineuraalinen kuulonalenema, joka on ylivoimaisesti yleisin jälkiseuraus. Sikiössä CMV-infektiolle epäilyttävien ultraäänilöydösten esiintymisen pitäisi johtaa sikiön välittömään testaukseen.

CMV-infektio immunokompetenteilla potilailla johtuu akuutista primaarisesta CMV-infektiosta, yleisimmin CMV: n aiheuttaman mononukleoosin muodossa. CMV-infektiota on syytä epäillä potilaalla, jolla on kuumetta, väsymystä ja huonovointisuutta ilman lääkärintarkastuksen tuloksia tai tiettyyn diagnoosiin viittaavia historiallisia piirteitä. Oireyhtymää ei voida kliinisesti erottaa Epstein-Barr-viruksen (EBV) tarttuvasta mononukleoosista. Lääkärintarkastuksessa ei ole sellaisia tyypillisiä löydöksiä,jotka lopullisesti vahvistaisivat CMV-infektion tai viittaisivat siihen. EBV-infektion tapaan 80-100%: lle potilaista kehittyy makulopapulaarinen, sairaalloinen purkaus, kun potilaalle annetaan ampisilliinia (tai muita penisilliinejä) sairauden aikana.

muita mahdollisia antibioottihoidosta riippumattomia ihoreaktioita ovat kyhmyruusu, erythema multiforme, kutaaninen vaskuliitti, vaskulopatia ja skleroderma, johon ei liity elimiä. EBV-infektion tapaan myös CMV-tartunnan saaneilla potilailla voi olla epätyypillisiä lymfosyyttejä ja lievä transaminiitti, mutta CMV-potilaiden heterofiilinen spot-testi on negatiivinen. Taudin kulku on yleensä hyvänlaatuinen ja itsestään rajoittuva. Harvoin, komplikaatioita voi kehittyä, jotka sisältävät hemolyyttinen anemia, perna infarkti, interstitiaalinen keuhkokuume, trombosytopenia, Guillain-Barre oireyhtymä, meningoenkefaliitti, sydänlihastulehdus, niveltulehdus, pleuriitti, ja oireyhtymät, joihin ruoansulatuskanavan tai urogenitaalinen järjestelmiä.

CMV on yksi yleisimmistä elinsiirron ja hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) saaneilla esiintyvistä infektioista. Ilman asianmukaista estolääkitystä jopa 30-80% (luovuttajan ja vastaanottajan serologisesta tilasta riippuen) näistä potilaista voi saada CMV-infektion. Potilailla, jotka ovat saaneet maksa -, munuais-tai sydämensiirtoja voi esiintyä joko CMV-oireyhtymä tai etenemistä kudosinvasiiviseen CMV-tautiin, jälkimmäinen johtaa lopulta elinvaurioihin. CMV-oireyhtymään liittyy ohimenevä kuume ja huonovointisuus, johon usein liittyy leukopenia tai trombosytopenia. On kuitenkin huomattava, että kuume saattaa puuttua potilailla, jotka saavat suuria annoksia immunosuppressiota. Kudosinvasiiviseen CMV-tautiin liittyy erityisiä elintoimintoja (maha-suolisto, pneumoniitti, nefriitti, hepatiitti, enkefaliitti, sydänlihastulehdus ja retiniitti jne.). Esillepano hepatiitti, leukopenia, ja pneumoniitti kutsutaan ”tappava kolmikko,” ja nämä potilaat usein menehtyä bakteeri-tai opportunistinen superinfektiot, jotka yleisimmin infektoivat keuhko.

potilailla, joille on tehty allogeeninen luuydinsiirto, CMV-arvo alkaa 50-70 päivän kuluttua siirrosta. CMV-tartunnan saaneista keuhkokuume on vakavin komplikaatio, jonka kuolleisuus on yli 50 prosenttia. Uudemmat profylaktiset hoitokeinot ovat kuitenkin vähentäneet esiintyvyyden alle 5%: iin allogeenisista HSCT-vastaanottajista. Lisäksi gansikloviirin estohoidon ja ennaltaehkäisevän hoidon ansiosta CMV-taudista on tullut merkittävämpi ongelma 100 päivän elinsiirron jälkeen. Sekä hematopoieettisilla että kiinteillä elinsiirtopotilailla CMV-infektio on merkittävä invasiivisten bakteeri-ja sieni-infektioiden riskitekijä. Kaiken kaikkiaan CMV lisää siirteen hylkimisreaktion riskiä ja heikentää isännän immuunijärjestelmän kykyä puolustautua infektiota vastaan.

erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) aloittamisen jälkeen CMV-taudin ilmaantuvuus AIDS-populaatiossa on vähentynyt. Monet HIV-potilaat saavat CMV-tartunnan, mutta CMV-tautia esiintyy yleensä vain niillä, joilla on vaikea immuunipuutos. CD4: n keskiarvo diagnoosihetkellä on alle 25/mm3.

CMV: n retiniitti on yleisin CMV-taudin muoto AIDS-potilailla; se muodostaa 80-90% kyseisen potilasryhmän CMV-taudista, minkä jälkeen seuraa maha-suolikanavan infektio. CMV retiniitin kliinisiä oireita ovat kellujat, sumea näkö ja näkökentän mittasuhteiden menetys. Se on kivuton tila, mutta voi edetä nopeasti sokeuteen, jos ei arvioida ja hoitaa nopeasti. Silmänpohjatutkimuksessa voidaan visualisoida keltavalkoinen erite, jossa on verenvuoto tai valkoinen rakeinen vaurio.

maha-suolikanavan infektio voi aiheuttaa CMV-koliitin, johon liittyy ripulin, hematochezian ja vatsakivun oireita, jotka voivat edetä suolen puhkeamiseen. CMV esofagiitti esittelee odynofagia. CMV-sulkeumat löytyvät endoteelisoluista koepalan yhteydessä. CMV voi vaikuttaa hermostoon polyradikulopatiana, joka aiheuttaa suolen ja rakon toimintahäiriöitä, joihin liittyy alaraajaheikkoutta tai MRI-löydöksiä, jotka osoittavat periventrikulaarisen tehostumisen. CMV-aivotulehdusta ei yleensä erota HIV-aivotulehduksesta.

immuunipuutteisella potilaalla yleisimpiä iholeesioita ovat haavaumat (kuva 2), yleensä perianaalialueella ja pakarassa. Nämä ihon haavaumat ovat seurausta CMV infektio verisuonten endoteelin ja myöhemmin tuhoutuminen verisuonten. Muita raportoituja iho-oireita ovat purppura, petekiat, sairaalloinen purkaus, makulopapulaarinen ihottuma, rakkulat ja kovettuneet plakit ja kyhmyt (kuva 3, kuva 4, kuva 5).

kuva 2.

kuva 3.

Kuva 4.

kuva 5.

• diagnostisten tutkimusten odotetut tulokset

CMV-infektion Kudosdiagnoosi on hyvin tarkka, mutta ei herkkä. Histologiassa CMV: lle on ominaista ”pöllön silmä” – ulkonäkö, joka edustaa infektoituneiden endoteelisolujen sisäelimiä (kuva 6). Nimensä mukaisesti sytomegalovirus viittaa siihen, että solut ovat suurentuneet 2-3 kertaa normaalikokoisikseen, sisältävät suuria intranukleaarisia sulkeumia ja niitä ympäröi selkeä sädekehä. Sekavuutta saattaa esiintyä, koska sulkeumat näyttävät samanlaisilta kuin herpes simplex-viruksessa ja varicella zoster-virustartunnassa.

kuva 6.

tarkin menetelmä testata sikiön infektio CMV on amniocentesis jälkeen 21 viikon raskauden kanssa CMV polymeraasi ketjureaktio (PCR) vahvistus, joka on 90% herkkä ja spesifinen. Toteaminen ei voi ennustaa taudin vakavuutta. Vastasyntyneellä tarkin testi on CMV: n eristäminen virtsasta. CMV voi irtoa vastasyntyneenä tartunnan saaneiden lasten virtsassa jopa 8 vuoden ajan.

muita diagnostisia menetelmiä ovat kudosviljely, histologis-sytologinen toteaminen, immunologiset menetelmät, nukleiinihappotestaus ja antigeenin toteaminen. Tavanomainen viljelmä on suurelta osin korvattu fluoreseiinilla merkityillä vasta-aineilla valmistetulla injektiopulloviljelmällä, koska sen etuna on, että se tuottaa tuloksia useina päivinä verrattuna vastaaviin herkkyysviikkoihin. CMV voidaan eristää kudosviljelmille virtsasta, syljestä, rintamaidosta, ulosteesta, siemennesteestä, kohdunkaulan eritteistä ja ääreisverestä, mutta virtsa ja sylki ovat yleisimmin käytettyjä.

muita diagnostisia menetelmiä ovat immunofluoresenssi monoklonaalisilla vasta-aineilla, jotka ovat spesifisiä leukosyyttien pp65-antigeenille ja radioleimat tai biotiinimerkityt DNA-tai RNA-koettimet. Menetelmissä käytetään ääreisverisoluja, ruumiinavauskudosta, koepaloja ja lapsivesisoluja. Serologisia modaliteetteja ovat komplementinsidonta, entsyymi-immunologinen määritys (ELISA), hemagglutinaation esto ja latex-agglutinaatiokoe.

kuka on vaarassa sairastua tähän tautiin?

kaikilla henkilöillä on riski saada CMV-infektio, mutta sairastumisvaarassa ovat vastasyntyneet, sikiöt, immuunivajaus sekä HIV/AIDS-potilaat. CMV-virusta esiintyy kaikkialla maailmassa, ja seroprevalenssi vaihtelee maantieteellisesti. Kehitysmaissa seroprevalenssiaste voi nousta lähelle sataa prosenttia, kun taas kehittyneissä maissa vain noin 50 prosentilla aikuisista on näyttöä tartunnasta. Yhdysvalloissa korkeampi osuus on yhteydessä vanhempaan ikään, naissukupuoleen ja pienempiin kotitalouden tuloihin. 60-80 prosentilla tartunnan saaneista ihmisistä ei ole kliinisiä oireita. Noin 0,2-2,5% vastasyntyneistä Yhdysvalloissa vuosittain on synnynnäinen CMV-infektio, mutta 90% on oireettomia.

Yhdysvalloissa CMV-seroprevalenssi on 25-30% korkeampi latinalaisamerikkalaisilla mustilla ja Meksikolaisamerikkalaisilla kuin ei-latinalaisamerikkalaisilla valkoisilla. CMV-seroprevalenssi on 15-20% suurempi ala-ja keskituloisissa kotitalouksissa verrattuna suurituloisiin kotitalouksiin. Vastasyntyneillä, joilla on synnynnäinen CMV, on myös samanlainen seroprevalenssi kuin edellä mainitulla väestöllä. Köyhät, ei-valkoiset äidit saavat todennäköisemmin lapsia, joilla on synnynnäinen CMV-infektio.

myös seksuaalisella tartunnalla näyttää olevan merkitystä CMV-infektiossa, sillä henkilöt, joilla on seksuaalisia riskitekijöitä, mukaan lukien useita kumppaneita, miespuoliset homoseksuaalit ja joilla on aikaisemmin ollut sukupuolitauteja, saavat todennäköisemmin CMV-tartunnan. Naarailla seroprevalenssin on osoitettu olevan suurempi kuin uroksilla.

lapsuudessa ilmenevä CMV-infektio on oireeton ja esiintyy usein päivähoitoympäristössä, jossa syljen ja muiden eritteiden välittyminen on yleisempää. Immunokompetenteilla aikuisilla virus tarttuu eritteiden välityksellä, joita esiintyy todennäköisemmin seksuaalisen kanssakäymisen tai intiimin fyysisen kanssakäymisen aikana. Verensiirtoon liittyy 3-4 prosentin riski CMV-tartunnan saamiseen; koska CMV kuitenkin kulkeutuu polymorfonukleaarisissa lymfosyyteissä, leukosyyttien vajauksen tai kryopreservoidun veren käyttö vähentää riskiä ja on erityisen hyödyllistä, kun elinsiirtopotilaat tarvitsevat verensiirtoa.

HIV-potilaat, joilla on alhaiset CD4-määrät, ovat alttiimpia CMV-taudille. Kuten aiemmin mainittiin, CMV-tautia sairastavien HIV-potilaiden keskimääräinen CD4-määrä on alle 25 / mm3. Tämä on erotettava CMV-positiivisuudesta, jossa potilaat eivät oireile ja jota saattaa esiintyä HIV-potilailla, joilla on jokin CD4-arvo.

Elinsiirtopotilaat ovat vaarassa sairastua CMV-tautiin, ja tartuntamalleja on kolme. 95 prosenttia ELINSIIRTOPOTILAISTA saa CMV-tartunnan, kun seropositiiviset, piilevästi infektoituneet luovuttajasolut siirretään seronegatiiviselle vastaanottajalle. CMV-taudin esiintyvyys näillä potilailla on 50-65%. Toinen tartuntamalli on, kun seropositiivinen vastaanottaja aktivoituu uudelleen piilevässä CMV-infektiossa. Oireisen sairauden esiintyvyys on 10-20%. Kolmas malli CMV infektio elinsiirtopotilailla kutsutaan superinfektio. Sitä esiintyy, kun seropositiivinen luovuttaja allograftti siirretään seropositiiviseen vastaanottajaan. Taudin esiintyvyys näillä potilailla on 15-25%.

mikä on taudin syy?

• etiologia

CMV eli ihmisen herpesvirus 5 on Herpesviridae-heimoon ja Betaherpesvirinae-alaheimoon kuuluva DNA-virus. Virus tulee ihmisen isäntä kautta limakalvojen pinnat ylähengitysteiden, ruoansulatuskanavassa, ja urogenitaalialueen. Mahdollisia tartuntalähteitä ovat siis suun eritteet, virtsa, rintamaito, siemenneste sekä kohdunkaulan ja emättimen eritteet. Epäsuora siirto voi tapahtua saastuneiden fomiittien kautta.

virus käyttää polymorfonukleaarisia soluja leviämään kehon kautta ja voi levitä infektoimaan eri elimiä. Sikiöllä ja vastasyntyneellä CMV-infektioon liittyy tavallisimmin sylkirauhasia ja hermosoluja. Immunokompetenteilla henkilöillä virus tarttuu tyypillisesti imukudoksiin. IMMUUNIVAJAUSPOTILAILLA, joilla on CMV-infektio, virus kohdistuu keuhkoihin tai muihin elimiin.

• Patofysiologia

solujen infektoituessa CMV aiheuttaa sytomegaliaa ja ydinmassan tiivistymistä, kun taas elinten infektio johtaa tulehdukseen ja siitä johtuvaan elinten toimintahäiriöön. Keuhko-infektio johtaa sytomegaliaan ja ydinsoluihin, joihin liittyy tulehdus. ihohaavoissa ydinsulkeumia on kapillaarisissa endoteelisoluissa. Ruoansulatuskanavassa esiintyy haavaumia, jotka voivat johtaa verenvuotoon ja suolen perforaatioon, josta seuraa pneumatoosi intestinalis. Maksassa CMV-infektio aiheuttaa lievän tai keskivaikean hepatiitin 30-50%: lla elinsiirtopotilaista ja poikkeavat maksan toimintakokeet ovat yleisiä. Sytomegalisia soluja on myös CMV-tartunnan saaneiden vastasyntyneiden sappitiehyeen epiteelissä.

on mahdollista, että CMV aiheuttaa immunosuppressiota vähentämällä auttaja-T-lymfosyyttien ja suppressorimosyyttien suhdetta. Lisäksi CMV: tä on löydetty useista ihmisen kasvaimista, mikä viittaa siihen, että se on mahdollinen tuumorigeneesin aiheuttaja. Immunokompetenteilla aikuisilla CMV häviää muutaman kuukauden kuluessa primaaritartunnasta, välttyy isäntäimmuniteettijärjestelmältä pysyäkseen piilevänä ja voi aktivoitua uudelleen milloin tahansa.

Systeemiset vaikutukset ja komplikaatiot

IMMUNOKOMPETENTILLA CMV-infektiota sairastavalla potilaalla ei yleensä ole systeemisiä komplikaatioita. AIDS-potilaalla systeemisiä komplikaatioita ovat CMV-retiniitti, CMV-koliitti ja CMV-ruokatorvitulehdus. Terapiaan kuuluu varhainen diagnoosi ja aggressiivinen hoito. CMV-retiniitti diagnosoidaan silmänpohjatutkimuksella, ja se on tehtävä, jos kliiniset oireet viittaavat sairauteen. Silmän tutkimisen kynnys on pidettävä matalana, koska CMV-retiniitti aiheuttaa nopeasti sokeutumisen.

CMV-koliitti ja ruokatorvitulehdus diagnosoidaan endoskopialla, jossa on koepala, jossa näkyy sytomegalisia sulkeumia. Elinsiirtopotilaalla CMV-infektion seurauksena ilmenee systeemisiä komplikaatioita, joihin kuuluu vaikea, hengenvaarallinen bakteeri -, sieni-tai opportunistinen infektio. Hoitoon kuuluu tällaisten infektioiden varhainen diagnosointi ja aggressiivinen hoito.

hoitovaihtoehdot

synnynnäisen CMV-infektion hoitoon ei suositella viruslääkitystä. CMV: n hoidossa ei ole kirurgisia toimenpiteitä tai fyysisiä modaliteetteja. Taulukon I lääketieteelliset hoitovaihtoehdot koskevat CMV-tartunnan saaneita AIDS-potilaita ja elinsiirtopotilaita.