sytomegaloviruksen uudelleenaktivoituminen” Immunokompetent ” – potilailla: kutsu tieteelliseen profylaksiaan

sytomegalovirus (CMV) on tunnettu taudinaiheuttaja immunosuppressiopotilailla, ja sepsistä sairastavien potilaiden potentiaaliseen patogeeniin on kiinnitetty yhä enemmän huomiota. Primaaritartunnan jälkeen tätä betaherpesvirusta ei hävitetä, vaan se saa isäntäänsä elinikäisen tartunnan. CMV on hajallaan ja tulee lepotilassa useita end elimiä, tila kutsutaan myös ”latenssi,” ja voidaan myöhemmin aktivoida useita erilaisia ärsykkeitä, kuten immunosuppressio ja tulehdus (tarkistetaan ). Noin 60% ihmisistä Yhdysvalloissa on saanut CMV-tartunnan 6 ikävuoteen mennessä ja siten suuren väestön piilevä virus , mikä tekee heistä ”vaarassa” uudelleenaktivoitumiseen.

kriittisen sairauden—ja erityisesti sepsiksen-aikana CMV aktivoituu uudelleen ∼30%: lla näistä piilevästi infektoituneista henkilöistä . Tämän septisen ärsykkeen molekyylipohjaa on arvioitu yhdistämällä sepsiksen ja CMV: n uudelleenaktivaation eläinmallit ja osoittaa, että sepsis ja sen tulehduksellinen kaskadi voivat laukaista CMV: n uudelleenaktivoitumisen . Tässä lehden numerossa von Müller ym. ovat ylittäneet pelkän epidemiologisen dokumentaation viruksen aktiivisuudesta ja ovat alkaneet arvioida tärkeitä immunologisia tapahtumia, jotka voivat myötävaikuttaa näihin uudelleenaktivoitumisjaksoihin tai johtuvat niistä. Uudelleenaktivoitumisen tässä populaatiossa on aiemmin oletettu johtuvan septisen taudin taustalla olevan immuunivajeen vakavuudesta, sisäisestä viruskuormasta ja ehkä uudelleenaktivoituvan ärsykkeen vakavuudesta. Kriittisesti sairaiden sepsispotilaiden tiedetään olevan sairautensa vuoksi immuunipuutteisia, ja vaikka kyseessä ei ole immuunivasteen tahallinen heikentyminen, kuten on havaittu immunosuppressioisilla henkilöillä, tämän immuunipuutteen on oletettu altistavan heidät CMV: n uudelleenaktivoitumiselle.

tässä numerossa esitetyt tiedot viittaavat siihen, että NK-solujen toimintahäiriön aiheuttama immuunivajaus saattaa asettaa virusten uudelleenaktivoitumisen vaiheen. NK-solujen aktiivisuus on ratkaisevan tärkeää viruskontrollin kannalta akuutin infektion jälkeen sekä uudelleenaktivaation kontrollin kannalta . Kaikki sepsispotilaat osoittivat NK-soluvasteiden suppressiota, eikä interleukiini-2 myöskään pystynyt palauttamaan NK-solujen toimintaa näillä potilailla. Valitettavasti asia ei ollut niin yksinkertainen. Vaikka kaikilla potilailla oli NK-solujen toimintahäiriö, vain ∼30%: lla oli aktivoitunut virus uudelleen.

syyt siihen, miksi kaikilla potilailla ei ollut uudelleenaktivoitua virusta, voivat olla muilla edellä mainituilla uudelleenaktivoituneilla tekijöillä, eli taustalla olevalla viruskuormalla tai ärsykkeen vahvuudella. Käyttämällä eläinmalleja kollegani ja minä sekä muut tutkijat ovat todenneet, että taustalla oleva viruskuorma on suoraan verrannollinen kykyyn aktivoida virus uudelleen latenssista septisellä ärsykkeellä (C. H. C., julkaisemattomat tiedot, ja ). Lisäksi uudelleenaktivaatioärsykkeiden sijainti (esim .vatsakalvo vs. verenkierto) vaikuttaa viruksen uudelleenaktivointikykyyn. Kumpaakaan näistä parametreista ei otettu huomioon von Müller et al.tässä raportissa tai muissa julkaistuissa tiedoissa, mutta epäilemättä nämä tekijät vaikuttavat viruksen uudelleenaktivoitumiseen yksilössä. On siis olemassa mahdollisuus, että NK-solujen toimintahäiriö altistaa CMV: n uudelleenaktivoitumiselle, mutta vaatii lisätutkimuksia.

vaikka näillä tutkimuspotilailla oli osoitettavissa synnynnäinen immuunivaje, toisin kuin useimmilla kliinisesti immuunivastetta heikentävillä potilailla, he näyttivät ylläpitävän T-solujen toimintaa. Tiedot viittasivat siihen, että useimmilla CMV: n uudelleenaktivoituneilla potilailla T-soluvaste säilyi sekä CMV: n että stafylokokkienterotoksiini B: n (SEB) kohdalla. Vaikka niiden T-soluvasteet SEB: lle saattavat olla rajallinen kuvaus siitä, mitä tapahtuu maailmanlaajuisesti isäntäimmuniteettijärjestelmässä, se, että funktionaaliset t-soluvasteet useille antigeeneille ovat ehjiä, viittaa siihen, että T-solujen heikentymistä ei tarvita uudelleenaktivoitumiseen. Tämä on merkittävä poikkeama nykyisestä ajattelusta. Useimmat nykyiset tiedot viittaavat siihen, että T-soluilla on merkittävä rooli latenssin ylläpitämisessä . Se, että suurin osa sepsistä sairastavista potilaista kykeni t-soluvasteisiin ja onnistui niiden muodostamisessa CMV: hen, selittää, miksi virusinfektiot saatiin hallintaan näillä potilailla, mutta antaa aihetta arvioida uudelleen sekä NK-että T-solujen merkitystä viiveen ylläpitämisessä.

koska immuunijärjestelmä ”kontrolloi” näitä uudelleenaktivaatiojaksoja, voidaan väittää, ettei niillä ole kliinistä merkitystä. Niin hyvin kuin voidaan kertoa, uudelleenaktivoituneet potilaat eivät näytä kuolevan fulminanttiin CMV-tautiin. Tähän mennessä julkaistut kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet yllättävän yhdenmukaista sairastavuutta näillä potilailla . Nonimmunosuppressed kriittisesti sairaat potilaat, joilla CMV uudelleenaktivoituminen vaatii pidentynyttä koneellisen ilmanvaihdon kestoa, pitkittynyttä sairaalahoitoa ja on saattanut heikentää eloonjäämistä . Tästä aihetodisteesta huolimatta ei ole olemassa lopullisia syy-seuraussuhteita koskevia tietoja, jotka osoittaisivat CMV: n uudelleenaktivoitumisen taudinaiheuttajana tai viattomana sivustakatsojana. Vaikka CMV on hyvin hyväksytty taudinaiheuttaja immunosuppressiopotilailla, on edelleen epäilyjä siitä, että CMV on taudinaiheuttaja ei-immunosuppressiivisesti kriittisesti sairailla potilailla.

on kuitenkin olemassa tietoja, jotka tukevat patogeenisuutta koskevaa väitettä. Yksi latentin CMV: n säiliö on keuhkot , ja tämä on jatkuva uudelleenaktivaatiokohta . Viimeaikaiset tutkimukset eläimillä ovat osoittaneet, että sepsiksen aiheuttama keuhkojen CMV: n uudelleenaktivaatio aiheuttaa liioitellun tulehdusvasteen—eli sekä voimakkaamman että pitkäkestoisemman kuin tulehdusvaste, joka on havaittu tartunnattomilla hiirillä . Tämä tulehdusvaste on tarpeeksi merkittävä aiheuttamaan keuhkofibroosia uudelleenaktivoiduilla hiirillä . Tässä lehdessä esitetyt tiedot saattavat auttaa selittämään tätä liioiteltua immuunivastetta. Muuttumattomien T-solujen toiminnassa CMV: n uudelleenaktivoituminen saattaa itse asiassa olla vahingollisempaa kuin niillä, joilla on T-solujen vajaatoiminta. Merkittävän antiviraalisen tulehdusvasteen aikaansaaminen voi johtaa keuhkovaurioon, mikä saattaa selittää hengitysvajauksen pitkittymisen uudelleenaktivoituneilla sepsispotilailla.

tästä jää pulma: mitä tehdä näille potilaille? On vain vähän tietoja, jotka tukevat infektion/uudelleenaktivoitumisen hoitoa potilailla, jotka eivät ole saaneet immunosuppressiota, ja anekdoottiset tiedot viittaavat siihen, että uudelleenaktivoitumisen jälkeen hoito on tehoton vähentämään sairastuvuutta . Lisäksi von Müller et al-lehden tässä numerossa esittämät tiedot. viittaa siihen, että useimmat uudelleenaktivaatiojaksot pysyvät hallinnassa ja paranevat ilman hoitoa. Kuten aiemmin mainittiin, nykyiset eläinkokeet viittaavat siihen, että uudelleenaktivoituminen—ja ennen kaikkea immuunivaste näille uudelleenaktivoitumistapahtumille—voi aiheuttaa vammoja . Onneksi antiviraalinen estolääkitys näyttää estävän sekä uudelleenaktivoitumisen että siitä johtuvan keuhkovaurion . Tukevat kliiniset tiedot elinsiirtopotilaista viittaavat myös siihen, että estolääkitysstrategiat ovat tehokkaimpia CMV-infektioon tai uudelleenaktivoitumiseen liittyvien sairastumisten vähentämisessä . Näin ollen patogeenisuuteen viittaavaa näyttöä ei pitäisi enää jättää huomiotta, ja yhdessä tarkasteltuna se viittaa siihen, että tehokkain hoito on ennaltaehkäisevä hoito riskiryhmiin kuuluvilla.

tutkimukset CMV: n uudelleenaktivoitumisen estosta potilailla, joilla ei ole syöpää, on tehtävä tarkoituksella ja varovaisesti ainakin kahdesta syystä. Ensinnäkin sepsispotilaat ovat sairaimpia ja tällä hetkellä saatavilla olevat viruslääkkeet, jotka tehoavat CMV: hen, eivät ole vaarattomia. Toiseksi tähän tehokkuuskysymykseen on suhtauduttava ja siihen on toivottavasti vastattava tieteellisesti. ”Riskiryhmät” on määriteltävä huolellisesti, ja tällöin mukaan on otettava potilaat, joilla on sepsis ja piilevä infektio. Turvallisimmat ja tehokkaimmat hoitostrategiat tulisi määritellä sepsiksen ja CMV: n uudelleenaktivoinnin eläinmalleilla . Lisäksi tutkimuksissa on seurattava viruskuormaa, määritettävä, tarvitsevatko potilaat, joilla on matala-asteinen antigenemia, hoitoa ja autettava määrittämään hoitovaste. Tässä vaiheessa, jos viruslääkityksestä yksinkertaisesti tulee hoitostandardi ilman asianmukaista tieteellistä näyttöä, kohtaamme saman ongelman, joka on kohdannut CMV-infektiota hoitavia elinsiirtolääkäreitä. CMV-estolääkityksen tehokkuuden varmistaminen on kestänyt lähes 2 vuosikymmentä, koska oikein kontrolloituja estolääkityskokeita ei ole tehty alusta alkaen.

koska viruskuorman seurannalla on keskeinen rooli arvioitaessa hoitovastetta estohoitotutkimuksessa, on vielä yksi seurantakohtaus syytä mainita. Von Müllerin ym. tässä numerossa tukee aiempia havaintoja siitä, että CMV antigenemia tai Dniemia eivät välttämättä ole herkimpiä menetelmiä CMV: n uudelleenaktivointijaksojen havaitsemiseksi. Tutkimuksessaan von Müller ym. on määritelty 3 eri potilasryhmää, joilla on sepsis ja latentti CMV, joilla on uudelleenaktivoitumisen riski. Yhdessä ryhmässä pp65 ei ollut havaittavissa, eikä CMV-reaktiivisissa T-soluissa tapahtunut muutoksia, jotka todennäköisesti edustavat niitä, jotka eivät aktivoidu CMV: n uudelleen. Toisella ryhmällä oli uudelleenaktivaatio, joka johti havaittavaan pp65-antigenemiaan, jota t-soluvasteet oletettavasti rajoittivat. Viimeinen ryhmä oli negatiivinen pp65-antigenemiassa, mutta silti kehittyi CMV-spesifinen T-soluvaste. Tämä ryhmä edustaa todennäköisesti potilaita, joiden uudelleenaktivaatio jäi havaitsematta pp65-antigenemian herkkyyden vuoksi tai joiden T-soluvaste oli hallinnassa ennen havaittavan antigenemian ilmaantumista. Aiemmin on havaittu, että elinvoima, jolla immuunijärjestelmä reagoi CMV: hen, on yleensä kääntäen verrannollinen havaittuun viruskuormaan . CMV: n uudelleenaktivoitumista koskeviin tuleviin tutkimuksiin olisi näin ollen sisällyttävä CMV-spesifisen T-solujen laajenemisen mittaaminen tekijöiden kuvaamalla tavalla tai muita vastaavia menetelmiä, joissa CMV-spesifisiä tetrameerejä käytetään T-solujen vasteiden mittaamiseen .

on mielenkiintoista, että CMV, tunnettu immunosuppressiopotilaiden patogeeni, aktivoituu uudelleen kriittisesti sairaiden potilaiden joukossa, jotka näyttävät pärjäävän huonommin kuin potilaat, joilla ei ole uudelleenaktivaatiota. Onko tämä sattumaa? Todennäköisesti ei. On tullut aika tunnustaa ”norsu olohuoneessamme”, mutta sitä on käsiteltävä huolellisesti suunnitelluilla kokeilla antiviraalisella estolääkityksellä potilailla, joilla on riski aktivoitua uudelleen.