lihas
vuonna 2001 serivastatiini vedettiin markkinoilta rabdomyolyysin ja siihen liittyvien kuolemantapausten suuren esiintyvyyden vuoksi. Nykyään tiedetään, että markkinoille jäävillä statiineilla vakavat lihasperäiset haittavaikutukset ovat harvinaisia. 21 satunnaistetun kliinisen tutkimuksen tulosten perusteella, joissa seurattiin 180 000 henkilötyövuotta statiinihoitoa tai lumelääkettä, myopatiaa (lihasoireet ja luovan kinaasin nousu ≥10-kertaiseksi normaaliarvon ylärajaan nähden) esiintyi 5 potilaalla 100 000 henkilötyövuotta kohti ja rabdomyolyysiä 1, 6 potilaalla 100 000 henkilötyövuotta kohti (plasebokorjattu).Aers-tietokannassa raportoitiin 0, 3-2, 2 myopatiatapausta ja 0, 3-13, 5 rabdomyolyysitapausta miljoonaa statiinireseptiä kohti.168 laajan hallinnollisen hallittua hoitoa koskevan hakemustietokannan analyysin mukaan, joka saattaa olla lähimpänä todellisen arvion tämän ongelman laajuudesta, 0,6-1,2 sairaalahoitoa vaatinutta rabdomyolyysitapausta esiintyi 10 000 henkilötyövuoden statiinihoitoa kohden. Nämä tiedot on koottu taulukoihin 22-12. Tässä analyysissä serivastatiinin raportointiluku oli 8, 4 sairaalahoidossa olevaa rabdomyolyysitapausta 10 000 henkilötyövuotta kohti.169
statiinien aiheuttama Lihastoksisuus on luokkavaikutus, mutta eri statiinien kohdalla vakavan lihastoksisuuden määrässä voi olla eroja. Vain laajojen satunnaistettujen kliinisten tutkimusten perusteella pravastatiinihoitoon ei ole liittynyt rabdomyolyysitapausta 5 vuoden ajan tutkituilla 19 768 potilaalla.115, 170, 171 vastaavasti simvastatiini aiheutti rabdomyolyysiä 0, 1%: lla 2265 potilaasta, jotka saivat 80 mg simvastatiinia 2 vuoden ajan A-Z-tutkimuksessa.Simvastatiinin valmisteyhteenvedot ilmoittavat myopatian/rabdomyolyysin esiintyvyyden 0, 5% annoksella 80 mg / vrk.7
statiineilla yleisempi lihakseen liittyvä haittatapahtuma on myalgia, jonka katsotaan yleensä tarkoittavan lihaskipua, arkuutta tai heikkoutta. Kliinisissä tutkimuksissa myalgioita, joihin liittyy tai ei liity kohonnutta KREATIINIKINAASIARVOA, on raportoitu noin 3-15%: lla statiinihoitoa saaneista potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa statiineilla raportoidut myalgiat ovat usein samoja tai vain hieman enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla.163 164 huolimatta siitä, että yhteys statiinihoitoon puuttuu, myalgian esiintyminen on potilaiden (tai terveydenhuollon ammattilaisten) yleisin syy hoidon keskeyttämiseen.
statiineihin liittyvän luustolihastoksisuuden tarkkaa mekanismia ei tunneta, mutta se näyttää liittyvän statiinien aiheuttamaan lihastoiminnan keskeytymiseen, joka todennäköisesti liittyy statiinien HMG-CoA-reduktaasin estoon. Statiinit vaikuttavat lähinnä tyypin 2 (mitokondrion huono) lihassyiden. Tämä viittaa siihen, että statiinit voivat ilmaista lihastoksisuuttaan vaikuttamalla näihin soluihin. Yksi hypoteesi on, että statiinit alentavat luurankolihassolujen sarkolemman (plasmakalvon) kolesterolipitoisuutta, mikä voi johtaa joidenkin lihassolujen epävakauteen tai jopa repeämiseen.88 mikroarray, jossa on 14 500 hyvin ominaista geeniä normaaleilla vapaaehtoisilla, jotka saavat statiinihoitoa ja harjoittavat eksentristä (lihaksia vahingoittavaa) liikuntaa, on osoittanut ubikitiiniproteasomireitin geenien säätelyn, joka on aktiivinen proteiinin hajoamisessa.Äskettäin tehdyssä genomilaajuisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin 85 henkilöä, joilla oli selvä tai alkava myopatia, ja 90 verrokkia, jotka kaikki saivat 80 mg simvastatiinia päivittäin, todettiin rs4363657: n yhden nukleotidin polymorfismi, joka sijaitsee slco1b1: ssä kromosomissa 12, todennäköiseksi syylliseksi myopatiaan. SLCO1B1 koodaa OATP1B1: tä, kuljetusproteiinia, joka säätelee statiinien soluunottoa maksassa.173a tätä rs4363657 polymorfismia esiintyy 15%: lla väestöstä. Sairastuneilla statiineja ei pääsisi yhtä vapaasti maksakudoksiin, mikä nostaisi statiinipitoisuuksia veressä. Myotoksisuuden riskiä lisäävät muut statiinipitoisuuksia veressä nostavat tekijät, kuten suuren statiiniannoksen käyttö ja statiinin normaalia metabolista hajoamista häiritsevät lääkeinteraktiot. Tulevaisuudessa meillä saattaa olla genotyypin määritys tämän SLCO1B1-polymorfismin toteamiseksi ja sitä kautta tieto lisääntyneestä myopatiariskistä statiinia käyttävillä potilaillamme. Siihen asti on tärkeää tunnistaa ja rajoittaa lihastoksisuuden riskiä lisäävät tekijät (KS.taulukko 22-13).
jotkut tutkijat ovat arvelleet, että ubikinonipitoisuuden lasku voi aiheuttaa myotoksisuutta. Statiinit häiritsevät ubikinonin (jota kutsutaan myös koentsyymi Q10: ksi) muodostumista, joka on kolesterolisynteesin sivutuote (KS. 22-2). Ubikinonilla on tärkeä rooli mitokondrion elektroninsiirtojärjestelmän soluenergian transduktiossa, se tukee ATP: n synteesiä mitokondrioiden sisäkalvossa ja stabiloi solukalvoja säilyttäen näin solujen eheyden ja toiminnan.
koska ubikinoni kulkeutuu LDL-partikkeleihin, seerumin pitoisuudet laskevat statiinihoidon ja LDL-kolesterolin myötä, jolloin tämä mitta osoittaa huonosti statiinien vaikutuksia lihasten energia-aineenvaihduntaan. Parempi mittari on CoQ10-pitoisuus luurankolihassolussa. Äskettäisessä tutkimuksessa todettiin, että lihassolujen ubikinonipitoisuudet laskivat simvastatiinin annoksella 80 mg mutta atorvastatiinin annoksella 40 mg, huolimatta samankaltaisesta kolesteroliarvojen laskusta, mikä viittaa siihen, että tämä vaikutus saattaa riippua lääkkeestä ja annoksesta.Koehenkilöillä, joilla lihasten ubikinonitasot vähenivät eniten, raportoitiin myös mitokondrion hengitystieketjuentsyymin ja sitraattisyntaasin aktiivisuuden vähenemistä. Monissa muissa tutkimuksissa, joissa ihmisille annettiin statiinien aloitusannoksia, ei ole pystytty osoittamaan luurankolihasten CoQ10-pitoisuuksien pienenemistä. Eläinkokeissa on ollut myös epäjohdonmukaisia löydöksiä.
on saatu ristiriitaisia tuloksia ubikinonin hyödyllisyydestä potilaille joko lihasperäisten oireiden ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi. Eräässä tutkimuksessa, jossa lovastatiinia käytettiin erittäin paljon kokeellisesti syöpähoitona 2,5 vuoden ajan, 240 mg: n CoQ10: n päivittäinen lisäys ei vähentänyt myopatian esiintymistiheyttä verrattuna koehenkilöihin, jotka eivät saaneet tätä täydennystä.Toisessa pienessä, mutta hyvin suunnitellussa tutkimuksessa lihassärkyä sairastaneet statiinia saaneet potilaat satunnaistettiin saamaan CoQ10-valmistetta 100 mg/vrk tai E-vitamiinia 400 IU/vrk. Kipupisteet 10-pisteisellä visuaalisella analogiasteikolla pienenivät keskiarvosta 5, 0-3, 0 CoQ10-lisäyksellä, ja useimmilla potilailla kipupisteet vähenivät jonkin verran.176 koska nämä tiedot ovat monitulkintaisia, CoQ10-puutosta ei voida pitää syynä statiineihin liittyvään myopatiaan, eikä näyttö tue CoQ10: n käyttöä myopaattisten oireiden ehkäisyyn. CoQ10-lisäravinteeseen ei kuitenkaan liity tunnettuja riskejä, joten 200 mg: n vuorokausiannoksen täydentämistä voidaan kokeilla potilailla, joille kehittyy lihassärky ja jotka eivät muuten siedä statiinihoitoa. Jotkut potilaat saattavat hyötyä plasebovaikutuksesta.177
kuten maksan transaminaasiarvojen nousu, lihastoksisuus näyttää liittyvän veren statiinipitoisuuteen eikä LDL–kolesterolia alentavaan tehoon (Kuva. 22-8). Lihastoksisuuden esiintymisen riskitekijöitä ovat siis ne tekijät, jotka voivat nostaa statiinipitoisuuksia veressä, kuten annoksen suurentuminen, korkea ikä ja heikkous, naissukupuoli, munuaisten vajaatoiminta, maksan toimintahäiriö, kilpirauhasen vajaatoiminta ja samanaikainen sellaisten lääkeaineiden käyttö, joilla on farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia statiinien kanssa,mukaan lukien gemfibrotsiili ja cyp3a4164, 178-isoentsyymiä estävät lääkeaineet (taulukko 22-13). Pravastatiini ei metaboloidu sytokromi P450: llä, joten farmakokineettiset yhteisvaikutukset sytokromi P450: n estäjien (esim.verapamiili, atsoli-sienilääkkeet) kanssa saattavat olla epätodennäköisempiä kuin muut statiinit.Muiden CYP3A4.180
Myotoksisuus on jatkumossa, jonka vaikeusaste vaihtelee lievästä myalgiasta mahdollisesti kuolemaan johtavaan rabdomyolyysiin. NLA statiinien turvallisuuden Arviointityöryhmä ei suosittele KREATIINIKINAASIARVOJEN rutiiniseurantaa. Sen sijaan CK-tasoja voidaan käyttää arvioitaessa potilaita, jotka raportoivat lihasoireista. Statiinilääkitys tulee lopettaa potilailla, joille kehittyy sietämättömiä lihasoireita, joihin liittyy tai ei liity KREATIINIKINAASIARVON nousua ja joiden muut etiologiat on suljettu pois. Statiinihoito (samaa tai eri lääkettä) voidaan aloittaa uudelleen samalla tai pienemmällä annoksella, kun potilas on oireeton, jotta voidaan testata oireiden toistettavuus. Nämä suositukset on koottu taulukoihin 22-14.