Review of CLOT and CATCH Trials: Treatment of VTE in Patients With Cancer

Introduction

laskimotromboembolia (VTE), mukaan lukien syvä laskimotromboosi (DVT), keuhkoembolia (PE) ja splanchnic vein tromboosi, on usein syövän komplikaatio.1 syöpään liittyvän laskimotromboembolian kehittyminen on yhteydessä heikentyneeseen elämänlaatuun ja aiheuttaa merkittävän taloudellisen taakan sekä potilaalle että terveydenhuoltojärjestelmälle.2 VTE on toiseksi yleisin kuolinsyy solunsalpaajahoitoa saavilla avohoitopotilailla, ja sen on osoitettu ennustavan itsenäisesti syöpäpotilaiden kuolleisuutta.3,4 syöpään liittyvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN hoito voi olla haastavaa, koska toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN ja antikoagulantteihin liittyvien verenvuotojen riski on suuri asianmukaisesta hoidosta huolimatta.5 Lisäksi lääkkeiden yhteisvaikutukset ja syöpään liittyvät liitännäissairaudet, kuten munuaisten ja/tai maksan toimintahäiriö, suun kautta oton väheneminen, kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu sekä trombosytopenia lisäävät hoidon monimutkaisuutta rajoittamalla antikoagulantin valintaa.

kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan pienimolekyylistä hepariinia syöpään liittyvän laskimotromboosin hoitoon

pienimolekyylistä hepariinia (LMWH) pitkäaikaiskäyttöön LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAIDEN LASKIMOTROMBOOSIPOTILAILLE suositellaan ensilinjan hoitona useiden avoimien satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten tulosten perusteella.6, 7 tähän mennessä julkaistuissa kahdessa laajimmassa tutkimuksessa, The CLOT (Comparison of Low-molecular-weight heparine versus Oral antikoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Laskimotromboemboly in Patients with Cancer) ja CATCH (Comparison of Acute Treatments in Cancer hemostasis), verrattiin LMWH: ta k-vitamiiniantagonistihoitoon potilailla, joilla oli aktiivinen syöpä ja akuutti oireinen proksimaalinen DVT tai PE. KS. taulukko 1 lähtötilanteen ominaisuudet ja taulukko 2 tutkimustulokset.8, 9 molemmissa tutkimuksissa käytettiin avointa tutkimussuunnittelua, samaa target international normalized ratio (INR)-menetelmää K-vitamiiniantagonistiryhmässä, samaa aktiivisen syövän määritelmää ja saman hoidon kestoa, ja niillä oli vastaavat potilaan kelpoisuuskriteerit.

Taulukko 1: koppi-ja HYYTYMISTUTKIMUSTEN Tutkimusasetelmat ja lähtötason ominaisuudet

Taulukko 2: Tulokset hyytymä-ja SAALISKOKEISSA

vuonna 2003 julkaistussa HYYTYMISTUTKIMUKSESSA satunnaistettiin 676 potilasta saamaan daltepariinia (200 IU/kg/vrk 1 kuukauden ajan ja sen jälkeen 150 IU/kg / vrk 5 kuukauden ajan) tai K-vitamiiniantagonistia (varfariinia tai asenokumarolia INR 2, 5-tavoitteen kanssa yhteensä 6 kuukauden ajan siten, että 5-7 päivän aloitusjakso oli päällekkäinen daltepariinin 200 IU / kg kanssa).8 oireenmukaista toistuvaa DVT: tä tai PE: tä, mukaan lukien PE: hen liittyvä kuolema, havaittiin 27 potilaalla (7, 0%), jotka oli satunnaistettu daltepariinihoitoon ja 53 potilaalla (15%), jotka oli satunnaistettu k-vitamiiniantagonistihoitoon (riskisuhde 0, 48; 95% luottamusväli, 0, 30-0, 77; p = 0, 002). Suurten verenvuotojen (6 vs. 4%; p = 0, 27), verenvuotojen (15 vs. 19%; p = 0, 09) tai kuolemien (39 vs. 41%; p = 0, 53) määrissä ei havaittu eroa näiden kahden ryhmän välillä.

yli 10 vuotta myöhemmin vuonna 2015 julkaistussa CATCH-tutkimuksessa 900 potilasta satunnaistettiin saamaan tintsapariinia (175 IU/kg päivässä ilman annoksen pienentämistä) tai varfariinia (INR-tavoitetaso 2, 0-3, 0 ja tintsapariinin aloitusannos 175 IU/kg päällekkäin 5-10 päivän ajan) yhteensä 6 kuukauden ajan.Primaarinen yhdistetty päätetapahtuma uusiutuva LASKIMOTROMBOEMBOLIAT, mukaan lukien proksimaalinen DVT ja PE, esiintyi 31 potilaalla (6, 9%) tintsapariiniryhmässä ja 45 potilaalla (10%) varfariiniryhmässä (HR 0, 65; 95% CI, 0, 41-1, 03; p = 0, 07). Symptomaattista DVT: tä esiintyi huomattavasti harvemmilla potilailla, joita hoidettiin tintsapariinilla (2, 7 vs. 5, 3%; HR 0, 48; 95% CI, 0, 24-0, 96; p = 0, 04). Vaikka suuret verenvuodot olivat samanlaisia molemmissa hoitoryhmissä, kliinisesti merkittävien, ei-merkittävien verenvuotojen havaittiin vähenevän merkittävästi tintsapariinilla (10, 9%; HR 0, 58; 95%: n luottamusväli 0, 40-0, 84; p = 0, 004). Kuolleisuus oli sama molemmissa ryhmissä, noin kolmannes potilaista kuoli tutkimusjakson aikana (33, 4 vs. 30, 6%; p = 0, 54). Vaikka tintsapariini ei vähentänyt merkitsevästi uusiutuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN ensisijaista yhdistettyä päätetapahtumaa, CATCH-tutkimuksen tulokset tukevat pitkäaikaisen LMWH: n käyttöä ensisijaisena hoitona syöpään liittyvässä LASKIMOTROMBOEMBOLIASSA, koska kliinisesti merkittävien suurten verenvuotojen riski on pienempi ja toistuvat LASKIMOTROMBOEMBOLIAT vähenivät merkittävästi.

se, että CATCH-kokeessa ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä ensisijaisen päätetapahtuman osalta, voi johtua varfariiniryhmässä todetusta odotettua pienemmästä toistuvasta LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN esiintyvyydestä. Yksi mahdollinen selitys havainnolle voisi olla varfariinin käytön paraneminen SAALISKOKEESSA. Kuitenkin samanlaiset INR-kontrollitasot molemmissa tutkimuksissa puhuvat tätä vastaan (aika terapeuttisella alueella oli 46% HYYTYMILLÄ ja 47% saaliilla; aika yli terapeuttisen alueen oli 24% HYYTYMILLÄ ja 27% saaliilla). Todennäköisempi selitys on ”vähemmän sairaiden” potilaiden valinta KIINNIOTTOKOKEESEEN. Vaikka CATCH – ja HYYTYMISTUTKIMUKSISSA käytettiin samanlaisia sisällyttämis-ja poissulkukriteereitä, näiden kahden potilasryhmän välillä on keskeisiä eroja lähtötilanteessa, erityisesti tromboottisten ja ennustavien riskitekijöiden osalta. Suurempi osa HYYTYMÄTUTKIMUKSESSA olleista potilaista sai aktiivista syöpähoitoa (72% hyytymä vs. 53% saalis), heillä oli aiempi LASKIMOTROMBOEMBOLIATUTKIMUS (11% hyytymä vs. 6% saalis), merkkejä metastaattisesta sairaudesta (67% hyytymä vs. 55% saalis), ja sen suorituskyky oli heikompi (Eastern Cooperative Oncology Group pisteet 2 36% hyytymä vs. 23% saalis). Lisäksi myös kuolleisuus 6 kuukauden hoitojakson aikana oli suurempi HYYTYMÄPOPULAATIOSSA (39% hyytymistä vs. 32% saalis). Näin ollen CATCH-potilaspopulaatiolla oli todennäköisesti pienempi luontainen uusiutuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN riski verrattuna HYYTYMISTUTKIMUSPOTILAISIIN. On erittäin todennäköistä, että tutkijat eivät kirjanneet potilaita CATCH-hoitoon, jos he katsoivat LMWH: n olevan hyödyllisempi kuin varfariinin, minkä seurauksena valikoitui potilaita, joille uusiutuva laskimotromboembolian kehittyminen oli epätodennäköisempää.

tutkimukset, joissa arvioitiin suoraa oraalista antikoagulanttia syöpään liittyvässä LASKIMOTROMBOEMBOLIASSA

potilaan valinnan vinouma on vielä selvempi äskettäisissä satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin suorien oraalisten antikoagulanttien tehoa ja turvallisuutta akuutin laskimotromboembolian hoidossa.10 näitä oraalisia antikoagulantteja on tutkittu laajasti viime vuosikymmenen aikana eteisvärinässä, laskimotromboembolian hoidossa ja laskimotromboembolian ehkäisyssä. Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa akuutin laskimotromboembolian hoidossa osoitettiin johdonmukaisesti, että DOACs ei ole huonompi kuin varfariini (yhdistetty suhteellinen riski 0, 90; 95%: n luottamusväli, 0, 77-1.06) toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN ehkäisyssä, ja heillä on samanlainen tai pienempi vakavien verenvuotojen riski (yhdistetty RR 0, 40; 95%: n luottamusväli 0, 45-0, 83).11 niiden potilaiden joukossa, jotka näissä tutkimuksissa luokiteltiin ”syöväksi” tai ”aktiiviseksi syöväksi”, Doacit näyttävät myös esiintyvän samalla tavalla kuin varfariini.12 mutta näiden post-hoc-tietojen perusteellisempi tarkastelu paljastaa, että potilaan valinnassa on merkittäviä vinoumia, ja kyseenalaistaa DOAC-tutkimuksen tulosten yleisyyden” tosielämän ” VTE-syöpäpotilaille. Näissä tutkimuksissa käytettyjen ”aktiivisen syövän” heterogeenisten määritelmien lisäksi, jotka erosivat hyytymis-ja KIINNIJÄÄMISKOKEISTA, myös toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN ja verenvuodon tärkeät taustatekijät olivat doac-potilailla hyvin erilaisia kuin LMWH: n syöpäkohtaisissa tutkimuksissa (Taulukko 3). Näitä ovat metastasoituneen taudin esiintyminen ja samanaikainen syöpähoidon käyttö. Suuret erot kuolleisuudessa tutkimusjakson aikana osoittavat myös, että DOAC vs. LMWH-tutkimuksissa oli mukana hyvin erilaisia syöpäpotilasryhmiä. Lisäksi, toisin kuin LMWH, joka liittyy toistuvien LASKIMOTROMBOEMBOLIOIDEN riskin merkittävään vähenemiseen verrattuna K-vitamiiniantagonisteihin (RR 0, 52; 95%: n luottamusväli, 0, 36-0.74), DOACs ei merkittävästi vähentänyt tätä riskiä meta-analyysissä, jossa 1 132 syöpäpotilasta otettiin mukaan Einsteinin kliiniseen tutkimusohjelmaan, HOKUSAI-VTE (Edoksabaani vs. varfariini oireisen laskimotromboembolian hoitoon), RECOVER (dabigatraanin teho ja turvallisuus verrattuna varfariiniin akuutin oireisen laskimotromboembolian 6 kuukauden hoidossa) ja AMPLIFY (Apixabaani keuhkoembolian ja syvän laskimotromboosin ensimmäiseen hoitoon ensilinjan hoitona) RCTs (RR 0, 66; 95%: n luottamusväli, 0, 39-1, 11).10 Kaikkien näiden seikkojen vuoksi on varottava valitsematta jäänyttä Doac-hoitoa potilailla, joilla on aktiivinen syöpä ja akuutti, oireinen laskimotromboosi.13

Taulukko 3: vaiheen III DOAC-tutkimusten syöpäpotilaiden alaryhmien Tutkimusrakenne ja lähtötilanteen ominaisuudet

päätelmät

kaikissa keskeisissä näyttöön perustuvissa konsensusohjeissa suositellaan LMWH: ta syöpään liittyvän laskimotromboembolian alku-ja pitkäaikaishoitoon.6,7,13 tämä suositus perustuu havaintoon, että LMWH ei ainoastaan ehkäise varfariinia tehokkaammin toistuvia LASKIMOTROMBOEMBOLIOITA, vaan se tarjoaa myös lisäetuja suun kautta otettaviin lääkeaineisiin verrattuna, mukaan lukien vakaa antikoagulaatio potilailla, joilla on huono oraalinen saanti, lääkkeiden yhteisvaikutusten puute ja kliininen kokemus antikoagulanttien hoidosta invasiivisissa toimenpiteissä ja trombosytopeniassa. Vaikka Doaceja ei tällä hetkellä suositella syöpäpotilaiden laskimotromboembolian hoitoon, rivaroksabaanin ja edoksabaanin vertaaminen LMWH: hon on parhaillaan käynnissä, ja se auttaa selventämään niiden roolia syöpään liittyvässä LASKIMOTROMBOEMBOLIASSA.6,13

1. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Laskimotromboembolian ilmaantuvuus ja ennustajat avohoidossa olevilla suuren riskin syöpäpotilailla solunsalpaajahoidossa Yhdysvalloissa. Cancer 2013;119: 648-55.
2. Kourlaba G, Relakis J, Mylonas C, et al. Laskimotromboembolian humanistinen ja taloudellinen taakka syöpäpotilailla: järjestelmällinen tarkastelu. Blood Coagul Fibrinolysis 2015;26:13-31.
3. Kuderer NM, Ortel TL, Francis CW. Laskimotromboembolian ja antikoagulaation vaikutus syöpään ja syövän eloonjäämiseen. J Clin Onkol 2009; 27: 4902-11.
4. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Tromboembolia on johtava kuolinsyy syöpäpotilailla, jotka saavat avohoidon solunsalpaajahoitoa. J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4.
5. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Toistuvia laskimotromboembolioita ja verenvuotokomplikaatioita antikoagulanttihoidon aikana syöpä-ja laskimotromboosipotilailla. Blood 2002;100: 3484-8.
6. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, et al. Laskimotromboembolian estohoito ja hoito syöpäpotilailla: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol 2015;33: 654-6.
7. Streiff MB, Holmström B, Ashrani A, et al. Syöpään Liittyvä Laskimotukos, Versio 1.2015. J Natl Compr Cancing Netw 2015; 13: 1079-95.
8. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Pienimolekyylipainoinen hepariini kumariinia vastaan toistuvan laskimotromboembolian ehkäisyyn syöpäpotilailla. 2003; 349: 146-53.
9. Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G, et al. Tintsapariini vs varfariini akuutin laskimotromboembolian hoitoon potilailla, joilla on aktiivinen syöpä: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 2015;314: 677-86.
10. Carrier M, Cameron C, Delluc A, Castellucci L, Khorana AA, Lee AY. Antikoagulanttihoidon teho ja turvallisuus akuutin syöpään liittyvän tromboosin hoidossa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Thromb Res 2014;134: 1214-9.
11. van Es n, Coppens M, Schulman s, Middeldorp s, Büller HR. suorat oraaliset antikoagulantit verrattuna k-vitamiiniantagonisteihin akuutissa laskimotromboemboliassa: näyttöä faasin 3 tutkimuksista. Blood 2014;124: 1968-75.
12. Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C. Direct oral antikoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis. Rinta 2015;147: 475-83.
13. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antitromboottinen hoito VTE-taudin hoitoon: Rintakehän ohjeet ja asiantuntijapaneelin raportti. Arkku 2016;149: 315-52.
14. Agnelli G, Büller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of laskimotromboembolism in cancer patients: results from the AMPLIFY trial. J Thromb Haemost 2015;13: 2187-91.
15. Prins MH, Lensing AW, Brighton TA, et al. Oraalinen rivaroksabaani vs. enoksapariini k-vitamiiniantagonistilla oireisen laskimotromboembolian hoitoon syöpäpotilailla (EINSTEIN-DVT ja EINSTEIN-PE): yhdistetty alaryhmäanalyysi kahdesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Lancet Hematol 2014; 1: e37-46.
16. Raskob GE, van Es n, Segers A, et al. Edoksabaani laskimotromboembolian hoitoon syöpäpotilailla: tulokset non-inferiority-alaryhmäanalyysistä Hokusai-VTE-satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa. Lancet Hematol 2016; 3: e379-87.
17. Schulman s, Goldhaber SZ, Kearon C, et al. Dabigatraanin tai varfariinin käyttö laskimotromboemboliaa ja syöpää sairastavilla potilailla. Thromb Haemost 2015;114: 150-7.

kliiniset aiheet: Anticoagulation Management, Arrhythmias and Clinical EP, Cardio-Oncology, Pulmonary Hypertension and Venous Thromboembolism, Anticoagulation Management and Atrial Fibrillation, Anticoagulation Management and Venothromboembolism, Atrial Fibrillation/Supraventricular Arrhythmias

Keywords: Kardiotoksiinit, Kardiotoksisuus, hepariini, pienimolekyylinen Paino, varfariini, antikoagulantit, International Normalized Ratio, Asenokumaroli, Daltepariini, Antitrombiinit, laskimotromboembolia, riskitekijät, eteisvärinä, avohoitopotilaat, tutkimushenkilöstö, elämänlaatu, Pyridonit, Pyratsolit, Pyridiinit, Tiatsolit, laskimotromboosi, keuhkoembolia, tromboosi, trombosytopenia, komorbiditeetti, hemostaasi, kasvaimet

< Takaisin listauksiin