Regional citrate antikoagulation Complications: accumulation or overload?

antikoagulaatio on tarpeen jatkuvassa munuaisten korvaushoidossa, jotta virtapiirin avoimuus säilyy. Hepariini on perinteisesti ollut vakiovalinta antikoagulanttihoitoon . Valitettavasti verenvuotokomplikaatioiden pelossa hepariinia annetaan usein alihoidollisina annoksina ja usein keskeytetään toimenpiteitä varten. Saatu antikoagulaatio on yleisesti riittämätön, mikä johtaa huonoon suodattimen elämään .

Regional citrate antikoagulant (RCA) on houkutteleva vaihtoehto, koska se tarjoaa erinomaisen antikoagulantin piirin sisällä lisäämättä verenvuotoriskiä . Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja meta-analyyseissä RCA: n on osoitettu pidentävän suodattimen käyttöikää ja vähentävän komplikaatioita , hoidon keskeytyksiä ja kustannuksia verrattuna hepariiniin. RCA: ta on käytetty suurissa tertiäärisissä keskuksissa, joissa komplikaationopeus on hyvin alhainen . RCA: ta suositellaan nyt CRRT: n ensimmäiseksi antikoagulanttistrategiaksi potilailla, joilla ei ole vasta-aiheita .

näiden suositusten perusteella RCA todennäköisesti otetaan vähitellen käyttöön yhä useammassa keskuksessa, mukaan lukien pienemmät ja ei-akateemiset sairaalat, joilla on vähemmän kokemusta CRRT: stä. RCA: n toteuttaminen edellyttää erityisen tiukkoja protokollia ja sekä lääkintä-että hoitohenkilöstön erityiskoulutusta. Itse asiassa ohjaamaton RCA saattaa johtaa mahdollisesti tuhoisiin komplikaatioihin, jotka korvaavat sen mahdolliset hyödyt. Tällä hetkellä julkaistu kirjallisuus saattaa aiheuttaa sekaannusta RCA-komplikaatioiden tulkinnassa, erityisesti happo-emäs-derangementtien osalta.

tämän näkemyksen tarkoituksena on selventää sitraattiin liittyviä happo-emäshäiriöitä ja niiden hallintaa vuodeosastolla. Erityisesti kirjoittajat haluavat ehdottaa selkeää eroa sitraattikertymän ja sitraattikuormituksen, kahden toisiinsa kietoutuneen käsitteen, välillä, jotka yleisesti sekoitetaan.

yleiset periaatteet

sitraatin antikoagulaatioperiaatteet

sitraatti (C6H5O7) on orgaaninen happo. Sitä käytetään yleisesti antikoagulanttina trinatriumsitraattina ja varastoituina verituotteina happositraattidekstroosina (ACD). Sitraatin antikoagulantin ominaisuudet liittyvät sen suureen affiniteettiin kaksiarvoiseen kalsiumioniin (Ca++). Sitraatin lisääminen vereen johtaa sitraatti–kalsiumkompleksien (CCC) muodostumiseen, mikä vähentää tehokkaasti ionisoidun vapaan kalsiumin tasoa. Ionisoitunutta magnesiumia kelatoi myös sitraatti, mutta vähäisemmässä määrin. Koska kalsium on pakollinen rinnakkaistekijä useimmille hyytymiskaskadin entsyymeille, sitraattivälitteinen plasman kalsiumpitoisuuden lasku on alle 0.35 mmol / l johtaa erittäin tehokkaaseen antikoagulaatioon(Kuva. 1) .

RCA: lle on ehdotettu ja testattu lukuisia protokollia . Ne eroavat toisistaan liuostyypin (ACD, trinatriumsitraatti, laimennetut sitraattiliuokset) ja CRRT-modaalisuuden (jatkuva veno-laskimoiden hemofiltraatio (CVVH), jatkuva veno-laskimoiden hemodialyysi (cvvhd), jatkuva veno-laskimoiden hemodiafiltraatio (cvvhdf)) mukaan. Kaikki nämä protokollat edellyttävät sitraattiliuoksen esisuodatinta vaaditulla annoksella, jotta saavutetaan noin 3-4 mmol sitraattia litrassa verta piirissä. Tällainen annos riittää yleensä pienentämään ionisoitunutta kalsiumia tavoitealueelle (0, 2-0, 35 mmol/l käytetyn tutkimussuunnitelman mukaan). Suodattimen jälkeistä kalsiumia seurataan riittävän antikoagulaation varmistamiseksi ja sitraattiannoksen säätämiseksi ennalta määriteltyjen mallien mukaisesti. Nykyisissä CRRT-koneissa sitraatin antonopeus yhdistetään verenkiertoon, mikä minimoi sitraattipitoisuuden vaihtelun riskin. Kalsiumkloridiliuos on annosteltava joko piirin päähän tai suoraan erotetun keskiviivan läpi kompensoimaan kalsiumhäviötä poistovedessä CCC: n muodossa (Kuva. 2). Kalsiumin reinfuusionopeus säädetään peräkkäisesti mitatun systeemisen ionisoituneen kalsiumin määrän mukaan (kohdistusfysiologinen alue). Aloitusvaiheen jälkeen tulee seurata säännöllisesti (6 tunnin välein) suodatuksen jälkeisiä, systeemisiä ja kokonaiskalsiumpitoisuuksia (kokonais-ionisoitunut suhde laskettuna). Koska magnesium saattaa myös olla tarpeen täydentää käytetyn dialysaatin/korvausnesteiden koostumuksen mukaan, seerumin magnesiumpitoisuuden päivittäinen seuranta on myös suositeltavaa.

sitraatin puhdistuma ja metabolia

kuten kuvassa. 2, suuri osa CCC: stä poistetaan hemofilterin kautta . CCC: n puhdistuma on erittäin korkea (jopa 60%) johtuen niiden pienestä molekyylipainosta (298 daltonia), joka liittyy niiden suureen hydrosolubiliteettiin, joka johtuu vapaan karboksylaattiradikaalin negatiivisesta varauksesta. Niiden seulontakerroin on 1,0. Puhdistuma on pidettävä mahdollisimman korkeana sitraatin annostelun minimoimiseksi potilaalle. Tämä puhdistuma kasvaa dialysaattivirran myötä (mitä suurempi dialysaattivirtaus, sitä suurempi puhdistuma). Konvektiivisissa tiloissa sitraatin puhdistuma riippuu suodatusvirrasta (mitä suurempi suodatusvirta, sitä suurempi puhdistuma). CCC, joita ei poisteta hemofilterin kautta, palautetaan potilaalle. Ne metaboloituvat maksassa, lihaksissa ja munuaisissa, jotka sopivat Krebs-sykliin (sitruunahappo). Normaaliolosuhteissa sitraatin puoliintumisaika on noin 5 minuuttia. Prosessi tuottaa energiaa (2,48 KJ eli 593 kaloria / mmol sitraattia), vapauttaa natriumia sekä kalsiumioneja .

sitraatti-ja happo-emästasapaino

RCA: n happo-emäsvaikutukset pelkistyvät usein bikarbonaatin muodostumiseksi sitraattiaineenvaihdunnan kautta. Valitettavasti tämä yksinkertaistus on epätarkka ja sitraatin vaikutus happo-emästasapainoon vaatii Stewartin globaalin lähestymistavan käyttöä . Lyhyesti tämän lähestymistavan mukaan veren pH määräytyy pääasiassa kolmen muuttujan avulla: PaCO2, vahva ioniero (Sid) ja heikko happopitoisuus. Sitraatti kuuluu heikon hapon luokkaan ja sen vaikutuksen pitäisi olla liuoksen selvästi happamoittaminen. Sen kolmen karboksylaattiradikaalin PKA-arvot ovat 5,21, 4,28 ja 2,92 lämpötilassa 25 °C) . Plasmassa sitraattia esiintyy kuitenkin vain CCC: n muodossa, ellei kalsiumpitoisuus ole erittäin alhainen (elämän kanssa yhteensopimattomiin tasoihin). Tässä muodossa sen happamoitumiskykyä rajoittaa ionisoituneen kalsiumin sitoutuminen kahteen vierekkäiseen karboksylaattiin, jolloin jäljelle jää vain yksi anioninen varaus (Kuva. 3). Kiertävä CCC johtaa siis lievään plasman happamoitumiseen. Normaalioloissa tämä vaikutus on vähäinen, koska CCC: t poistuvat nopeasti verestä.

RCA: n happo-emäsvaikutus ei kuitenkaan rajoitu itse sitraatin vaikutukseen. Käytetyn dialyysin/korvausnesteen koostumuksella ja määrällä onkin suuri merkitys. Monissa sitraattiliuoksissa on korkea natriumpitoisuus (kolme Na+ yhdelle sitraattimolekyylille). Tämä natriumin nettomääräinen anto pyrkii lisäämään plasman SID-arvoa, mikä johtaa plasman alkalisoitumiseen.

kaiken kaikkiaan, kun sitraattikatabolia on normaalia, RCA johtaa plasman alkalisoitumiseen. Tämä alkalinisoiva vaikutus on maksimaalinen trinatriumsitraattiliuoksilla ja vähemmän merkitty ACD-liuoksilla (joilla on alhainen natriumpitoisuus). Jossain määrin tämä alkalinisaatio on toivottavaa, koska se puskuroi akuutti munuaisvaurio liittyy-asidoosi ja normalisoi pH. kuten tarkemmin jäljempänä, joissakin kliinisissä tilanteissa, joissa sitraattikataboliaa on selvästi heikentynyt, CCC yleensä kerääntyä, tuottaa lievä asidoosi.

sitraatin kertyminen ja vaihtoehtoiset diagnoosit

sitraatin kertyminen on RCA: n pelätty ja mahdollisesti tappava komplikaatio. Kun noudatetaan tiukkaa protokollaa, siihen törmätään onneksi harvoin . Jotta vältetään tarpeettomat hoidon keskeytykset, lääkärin on tärkeää erottaa sitraatin kertyminen muista tilanteista, jotka johtavat happo-emäshäiriöön RCA: n aikana: sitraattiverkon ylikuormitus ja riittämätön trinatrium-sitraatin toimitus. Tärkeimmät erot näiden yksiköiden välillä on esitetty taulukossa 1.

sitraatin kertyminen

elimistön kyky metaboloida sitraattia on saturoituva (Kuva. 4). Jos sitraatti hallinto ylittää tämän kapasiteetin, jäljellä sitraatti, muodossa CCC jäävät veressä. Koska sitraattiveritasolle ei ole rutiininomaista määritystä, sitraatin kertymistä voidaan epäillä vain epäsuorien merkkien kautta. Luotettavin merkki sitraatin kertymisestä on todennäköisesti lisääntynyt kokonais – / ionisoituneen kalsiumin (Ca/Ca++) suhde. Tämän suhteen kasvu osoittaa anioniin sitoutuneen kalsiumin pitoisuuden nousua seerumissa, joka RCA: n yhteydessä on lähes synonyymi kiertävälle CCC: lle. Cut-off-arvo 2,5 on yleensä osoitus merkittävästä kumuloitumisesta, mutta suuntaus kohti tätä arvoa on hyvin osoitus jatkuvasta kumuloitumisesta.

muita merkkejä havaitaan yleisesti sitraatin kertymisen aikana. Näitä oireita ei tule pitää diagnostisina kriteereinä, mutta ne ovat varoitusmerkkejä mahdollisesta sitraatin kumuloitumisesta. Näistä kalsiumsubstituutiotarpeen lisääntyminen saattaa viitata siihen, että CCC: hen sitoutunutta kalsiumia ei vapautu, ja sen pitäisi saada lääkäreiltä erityistä huomiota. Vuonna avoin sitraatti kertyminen, hypokalsemia on yleensä havaittu, mahdollisesti johtaa vakaviin komplikaatioihin. Myös korkean anionivajeen metabolisen asidoosin toistumista ja seerumin laktaattipitoisuuden suurenemista havaitaan usein sitraatin kumuloitumisen yhteydessä. Näiden poikkeavuuksien ei uskota olevan toissijaisia sitraatin kertymiseen itseensä vaan yhteiseen primääriprosessiin, joka heikentää trikarboksyylihappokiertoa, vähentää sitraattiaineenvaihduntaa ja rajoittaa pyruvaatin metaboliaa johtaen laktaatin muodostumiseen. Kertynyt CCC osallistuvat kohonneeseen anionikuiluun sekä voimakkaaseen ioniaukkoon. CCC: n kertymisen patofysiologiset seuraukset on esitetty kuvassa. 5.

Net sitraatti ylikuormitus

Net sitraatti ylikuormitus on yleinen, hyvänlaatuinen, ja helppo hallita komplikaatio RCA. Sitraattikuormitus on tilanne, jossa organismin kykyä metaboloida sitraattia ei saavuteta ja kaikki sitraatti–kalsiumkompleksit metaboloituvat (Kuva. 4). Samanaikainen natriumionien nettokuormitus johtaa plasman alkalisoitumiseen lisääntyneen SID: n kautta. Kokonais – / ionisoituneen kalsiumin nousua ei havaita ja ionisoituneen kalsiumin määrä pysyy normaalina. Nettositraatin ylikuormitus on merkki liiallisesta sitraatin antamisesta tai useammin alhaisesta puhdistumasta hemofilterissä.

riittämätön trinatriumsitraattitoimitus

riittämätön Trinatriumsitraattitoimitus on tilanne, jossa potilaalle annettu alkaloosi ei riitä puskuroimaan riittävästi akuuttia munuaisvaurioon liittyvää asidoosia, mikä johtaa metaboliseen asidoosiin. Näin voi käydä, jos veren virtaus on asetettu liian alhaiseksi suhteessa dialysaattivirtaukseen.

tässä tilanteessa todettua metabolista asidoosia ei tule tulkita sitraatin kertymisestä johtuvaksi. Päinvastoin, riittävän vasteen tulisi olla veren virtauksen lisääminen tai dialysaatin virtauksen vähentäminen. Tässä keskeisiä tekijöitä ovat normaali kokonais-ionisoitunut kalsiumsuhde ja kalsiumin substituutioaste.

tilanteet, joissa on sitraatin kertymisen tai nettoylikuormituksen riski

jotkin tilanteet johtavat sitraatin määrän lisääntymiseen tai metaboloitumiskyvyn heikkenemiseen. Tämän prosessin laajuuden ja potilaan kyvyn metaboloida CCC: tä, se voi johtaa sitraatin kertymiseen tai net-ylikuormitukseen (Kuva. 4).

sitraattiylimäärä potilaalle

vahingossa tapahtuva sitraattiylimäärä voi ilmetä,jos piiri on säädetty väärin (esim.suodattimen jälkeinen sitraattiannos) tai sitraattia annetaan, kun veripumppu pysäytetään. Nämä ongelmat ovat nyt epätodennäköisiä uuden sukupolven CRRT-laitteissa, joissa on sisäänrakennettu sitraattimoduuli, joka on suunniteltu estämään käsittelyvirheitä ja lisäämään turvallisuutta. Erityisesti sitraatin anto yhdistetään veripumppuun. Tällaiset laitteet käyttävät erityisiä putkia ja yhteyksiä sekä värikoodeja, minimoiden virheiden riskin piirin asennuksen ja käytön aikana.

sitraatin poistuminen hemofilteritasolta voi heikentyä, mikä johtaa liialliseen sitraattitoimitukseen potilaalle. Tällainen ongelma voi ilmetä CVVH-tilassa, kun ultrasuodatusnopeus on asetettu liian alhaiseksi, tai CVVHD-tilassa, kun dialysaattinopeus on asetettu riittämättömäksi. Nämä komplikaatiot olisi estettävä noudattamalla tiukkaa protokollaa. Joillakin potilailla, joilla kalvot tukkeutuvat varhaisessa vaiheessa, havaitaan toisinaan nopeaa puhdistuman häviämistä suodatintasolla. Tällaisissa tilanteissa potilaan sitraattisaanti on suurempi kuin pumppuja ajavan matemaattisen mallin mukaan odotettiin ja ylikuormitusta saattaa esiintyä. Tällöin piirin nopea korvaaminen on tarpeen. On huomattava, että tällainen tilanne ei todennäköisesti tapahdu CVVH-tilassa, koska varhainen tukkeutuminen tunnistettaisiin lisääntyneestä transmembraanipaineesta.

useimmat näistä tilanteista voidaan estää lääketieteen ja sairaanhoitajan koulutuksella, ja niiden esiintymistiheyden pitäisi vähentyä kokemuksen karttuessa.

vähentynyt sitraatin metaboloituminen

joissakin tilanteissa sitraatin metaboloituminen on vähentynyt (Kuva. 4b). Potilaan kyky metaboloida sitraattia on dynaaminen prosessi, joka riippuu lähtötilanteen ominaisuuksista ja hemodynaamisesta tilasta sekä mitokondrioiden toiminnasta. Siksi tällaisia tilanteita on vaikea ennakoida etukäteen, mutta joitakin potilasryhmiä on pidettävä riskiryhminä.

potilailla, joilla on akuutti maksan vajaatoiminta tai akuutti krooninen maksan vajaatoiminta, on klassisesti kuvattu sitraatin metaboloitumiskyvyn heikkenemistä. Viimeaikainen kirjallisuus on kuitenkin ehdottanut, että useimmat potilaat näissä tilanteissa voisivat käsitellä sitraattia joka tapauksessa ja että klassiset maksan toiminnan merkkiaineet olivat huonoja ennustajia sitraatin kertymisen riskille . Kuten kuvassa. 4b, näiden potilaiden kyky metaboloida sitraattia ei ole null vaan yksinkertaisesti vähentynyt. Siksi alhaisen sitraattisitraatin annosteluun liittyvä protokolla (normaali tai lievästi pienennetty annos, joka liittyy puhdistuman lisääntymiseen) potilaalle on todennäköisesti siedettävä useimmissa tilanteissa.

aivoverenkiertohäiriöpotilailla on todennäköisesti heikentynyt hapensaanti soluihin, joiden Krebs-kierron aktiivisuus on vähentynyt mitokondrion hapetusketjun heikentyneen aktiivisuuden vuoksi. Samoin joitakin yleisesti tavattuja myrkytyksiä (biguanidit (esim., metformiini), siklosporiini, parasetamoli, trikloorietyleeni tai propofoli) voi johtaa mitokondrioiden tukkeutumiseen ja vähentää sitraatin metaboloitumiskykyä . Näissä tilanteissa sitraatin metaboloitumiskyvyn ohimenevä väheneminen on todennäköistä.

koska kaikki nämä tilanteet liittyvät tyypillisesti seerumin laktaattipitoisuuden nousuun, tällainen mittaus on tärkeä indikaattori elimistön kyvystä metaboloida sitraattia. Laktaattikynnys, jonka ylittävää RCA: ta ei saa käyttää, on kuitenkin vielä määrittelemättä.

hoito

jos epäillään sitraatin kertymistä tai ylikuormitusta, potilaalle lopulta annettavaa nettositraattikuormaa on pienennettävä nopeasti. Käytetyn protokollan mukaan tämä voidaan saada joko 1) vähentämällä verenkiertoa (vähentää saantia veren virtaus–sitraattikytkennän kautta) tai 2) lisäämällä dialysaattinopeutta (CVVHD) tai suodatusnopeutta (cvvh) (lisää poistoa) tai 3) vähentämällä kohdennettua sitraattipitoisuutta suodattimessa.

nämä kaksi tilannetta eroavat toisistaan suuresti mahdollisen vakavuuden ja seurausten osalta. Sitraatin kertymistä esiintyy yleensä hyvin vakavasti sairailla potilailla. Ellei sitraattitoimituksen vähenemisen jälkeen havaita nopeaa paranemista, RCA on korvattava vaihtoehtoisella virtapiirin antikoagulaatiolla. On huomattava, että tässä tilanteessa VAKAVARAISUUSREKISTERIÄ olisi jatkettava, jotta CCC-selvitys olisi mahdollista. Toisaalta sitraattikuormitus on hyvänlaatuinen prosessi, eikä sen pitäisi vaatia hoidon lopettamista. Se on yleensä kiinnitetty sitraattitoimituksen vähentämisellä. PH: n normalisointi on kuitenkin hidas prosessi ja sen korjaaminen vaatii aikaa.

sitraatin kertymisriskin minimoiminen

RCA: lle on noudatettava tiukkaa protokollaa kaikissa keskuksissa kaikille potilaille. Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla epäillään alentunutta sitraatin metaboloitumiskykyä (akuutti maksan vajaatoiminta, verenkiertohäiriö ja myrkytykset). Keskuksissa, joilla on vähän kokemusta tekniikasta, RCA olisi todennäköisesti pidettävä vasta-aiheina tällaisilla potilailla.

ionisoidun kalsiumin tarkan seurannan (tehon jälkisuodatin ja systeemisen turvallisuuden varmistaminen)lisäksi on säännöllisesti arvioitava kokonais/ionisoitunut Ca2+ ja pH.

yleisesti ottaen hyvin suunniteltujen protokollien tulisi pyrkiä minimoimaan sitraattisaanti potilaille. Tavoite voidaan saavuttaa yhdistämällä useita toimenpiteitä:

1. vähäistä veren virtausta tulee käyttää. Itse asiassa, koska sitraatti hallinto on kytketty verenkiertoon, alempi veren virtaus tarkoittaa vähemmän tarvetta sitraatti. Tämä voidaan helposti saavuttaa diffuusiopohjaisissa tiloissa. Huomaa, diffusoivissa tiloissa alhainen veren virtaus ei käännä alhaiseksi veren puhdistumiseksi kahdesta syystä: 1) dialysaattinopeus pysyy rajoittavana tekijänä ja 2) korkea vuon kalvot ovat suositeltavia RCA: lle, mikä mahdollistaa tärkeän puhdistuman jopa pienemmillä veren virtauksilla. Useimmat protokollat, joissa käytetään diffusoivia tiloja, suosittelevat veren virtausta 80-150 ml/min. Puhtaasti konvektiivisia tekniikoita voidaan käyttää, mutta metabolisten komplikaatioiden riski on suurempi. Itse asiassa yhdistelmä alhainen veren virtaukset (rajoittaa sitraatin antoa) ja korkea suodatusnopeus (optimoida CCC puhdistuma) johtaisi korkea suodatus fraktio, lisää riskiä kalvon tukkeutumisen ja vähentynyt CCC puhdistuma. Tämä ongelma voidaan minimoida, jos laimennettuja sitraattiliuoksia käytetään prediluutiona.

2. Korkea dialysaatti / suodatusnopeus olisi suosittava lisätä sitraatin poisto.