Proteiinivalojen Joulutekijä | numero 41

tämä ei ole artikkeli siitä, mikä moninkertaistaa kolesteroliarvosi joulun aikana. Tai siitä, mikä aiheuttaa – joidenkuiden mielestä-hirvittäviä masennusjaksoja, kun juhlat vetävät heitä puoleensa. Mutta se liittyy joulukuuhun. 25th…in tapa. Joulutekijä on proteiini, jonka puutos havaittiin ensimmäisen kerran 1950-luvulla Stephen Christmas-nimisessä pikkupojassa. Tunnetaan myös nimellä tekijä IX, tai FIX, se on mukana veren hyytymistä ja sen puute aiheuttaa harvinainen muoto synnynnäinen mies hemofilia: hemofilia B. ja sattumat ovat mitä ovat, kirjoitus, jossa ilmoitettiin joulutekijän löytymisestä, julkaistiin itse asiassa British Medical Journalin vuoden 1952 joulunumerossa!

hyytymistaito ei ole tuore. Kaskadin alkeellisia muotoja lienee ollut leukaperillä 450 miljoonaa vuotta sitten. Ensimmäiset kirjaukset veren hyytymiseen liittyvistä ongelmista löytyvät juutalaisista teksteistä vuodelta 200 jKr. Viittaus on epäsuora ja ehdottaa jokaisen miespuolisen koehenkilön ympärileikkauksen vapauttamista, jos kaksi hänen veljistään olisi jo kuollut verenvuotoon rituaalin seurauksena. Ensimmäisen nykyaikaisen kuvauksen hemofiliasta teki John Conrad Otto-amerikkalainen lääkäri – aivan 1800-luvun alussa, jossa hän kuvasi tiettyjen perheiden miespuolisten jäsenten taipumusta kärsiä toistuvista verenvuodoista.

veritulppa

Juri Veklichin ja John W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

Britannian kuningasperheen – eli kuningatar Viktorian ja hänen jälkeläistensä – läpi kulkenut hemofiliatapaus on nykyään kuuluisa. Monet meistä ovat joutuneet selvittämään perinnöllisyystieteen – jota joskus kutsutaan kuninkaalliseksi taudiksi-joka ilmaantui kuningatar Viktorian kahdeksannessa lapsessa ja pojassa, leopoldissa, tapahtuneen spontaanin mutaation seurauksena. Leopold kuoli nuorena aivoverenvuotoon, mutta jätti jälkeensä kaksi tytärtä, jotka tietämättään olivat keskellä hemofilian leviämistä, joka iski moniin kuninkaallisiin perheisiin ympäri Eurooppaa ja Venäjää. Tauti kuoli kokonaan tehokkaan hoidon puutteeseen, mutta myös sotaan. Tämän vuoksi nykyään ei tiedetä, sairastiko kuningatar Viktorian poika hemofilia B: tä vai klassisempaa hemofilian muotoa: hemofilia A: ta.

molemmat hemofilian muodot ovat X-linkittyneitä resessiivisiä synnynnäisiä sairauksia, mutta niiden mutaatiot ovat erilaisia. Hemofilia B: n aiheuttaa mutaatio, joka johtaa joulutekijän (FIX) puutokseen, minkä vuoksi sitä kutsutaan myös Joulutaudiksi. Se on harvinainen hemofilian muoto ja sitä sairastaa 20% potilaista.

1900-luvun alussa tauti tunnettiin vain nimellä hemofilia, veren hyytymishäiriö. Vuosisadan puoliväliä kohti tehtiin kuitenkin tärkeä havainto. Yhden hemofiliapotilaan veri voi hyytyä toisen vereen. Tämä tarkoitti sitä, että oli olemassa kaksi muotoa – ainakin – hemofilia, ja ne nimettiin hemofilia A: ksi ja hemofilia B: ksi.

1900-luvun edetessä kävi ilmeiseksi, että veren hyytymisprosessi oli paljon monimutkaisempi kuin aluksi luultiin. Nykyään tiedetään ainakin kahdenkymmenen eri proteiinin osallistuvan suoraan veren hyytymiseen tai hyytymisen estoon. Brittiläinen biokemisti R. G. MacFarlane oli ensimmäisiä, jotka kuvasivat veren hyytymistä aiheuttavan kaskadin sellaisena kuin me sen nykyään tunnemme. Joulutekijä on sen ytimessä.

jos verisuonen endoteeli vaurioituu tai aktivoituu erilaisten kemikaalien, sytokiinien tai tulehduksen vaikutuksesta, se aiheuttaa verenkiertoon niin sanotun kudostekijän (TF). Kudostekijöitä löytyy verihiutaleiden pinnalta, jotka syntetisoivat useita veren hyytymiseen osallistuvia proteiineja. Toisen tekijän, FVII: n, avulla TF aktivoi FIX – Joulutekijän. FIX aktivoi sitten FVIII: n, joka puolestaan aktivoi FX: n, joka itse on suoraan mukana trombiinin ja lopulta fibriinin muodostuksessa. Hemofilia A – yleisin hemofilian muoto – on FX: n puutos. FX jatkaa ravitsevat veren hyytymistä prosessi aktivoimalla FIX eräänlainen takaisinkytkentä silmukka, jossa toinen tekijä-FXI-aktivoi FIX joka, FVIII, aktivoi FX. Nettotulos on, että FIX aktivoi FX kautta kaksi reittiä.

miten? FIX koostuu neljästä eri domeenista: gamma-karboksiglutamiinihapon (Gla) domeenista, kahdesta epidermaalisen kasvutekijän domeenista (EGFI ja II) sekä seriiniproteaasidomeenista. FIX sitoutuu verihiutaleiden pintaan TF / VII-kompleksin kanssa Gla N-terminus-alueen kautta. Aktivoidussa muodossaan lyhyt peptidi pilkkoutuu EGFII: n ja seriiniproteaasin väliin. Tällöin muodostuu kevyt ketju (Gla, EGFI ja II) ja raskas ketju (seriiniproteaasi), jotka pysyvät koossa yhden disulfidisidoksen kautta. Tekijä VIII: n arvellaan sitoutuvan FIX-viruksen EGFII-ja seriiniproteaaseihin. Kiinnityksen kevyessä ketjussa on useita kalsiumin ja magnesiumin sitoutumiskohtia. Molemmat ionit voivat muodostaa tertiäärisen rakenteen Gla-domeenille, joka puolestaan kiertäisi EGFII-ja seriiniproteaasidomeenin siten, että hyytymistekijä VIII voi sitoutua niihin. FIX voisi sitten toimia seriiniproteaasina ja aktivoida FVIII: n, joka puolestaan aktivoisi FX: n…

vaikka prosessi saattaa kuulostaa yhtä kietoutuneelta kuin joulukuusiimme ripustamamme heltta, on kuitenkin niin, että FIX – eli Joulutekijä – on välttämätön veren hyytymisprosessissa ja sen puute aiheuttaa vakavia ongelmia. Hemofilian hoito oli heikkoa, kunnes tutkijat saavuttivat paremman käsityksen veriryhmistä ja hyytymisestä – mikä tapahtui vasta 1900-luvun puolivälissä. Nykyään potilaat voivat hyötyä plasmasta johdetuista tekijöistä tai rekombinanteista tekijöistä, ja geeninsiirtohoito saattaa hyvinkin olla hemofilian tuleva hoito. Yksi suurimmista ongelmista on hemofiliapotilailla, jotka kehittävät hoitoihin inhibiittoreita, joten tarvitaan myös lääkkeitä, jotka voivat ohittaa FIX/FVIII-reitin. Kääntäen tromboosia voitaisiin hoitaa suunnittelemalla lääkkeitä, jotka häiritsisivät FIX: n ja TF: n tai FIX: n ja FVIII: n yhteisvaikutuksia ja estäisivät näin hyytymistä.

Stephen Christmas taisteli koko elämänsä hemofiliahoitojen puolesta ja eli monin tavoin nimensä mukaisesti. Kun kirjoitus, jossa kerrottiin joulutekijän löytymisestä, julkaistiin British Medical Journalin vuoden 1952 joulunumerossa, se sai osakseen joitakin kielteisiä reaktioita. Pitäisikö jonkinlaisen sairauden liittyä joulun imagoon? Kirjoittajat vastasivat hieman sarkastisesti, että Joulutekijän esiasteproteiinia ei kutsuttaisi ”jouluaaton tekijäksi”… Valitettavasti Stephen Christmas kuoli vain 46-vuotiaana Hi-virukseen, joka sai tartunnan saastuneiden verituotteiden välityksellä… vain viisi päivää ennen joulua 1993.