johdanto
ihmiset ovat käyttäneet hypnoottis-sedatiivisia lääkeaineita vuosisatojen ajan. Barbituraatit ilmestyivät 1930-luvulla, ja ensimmäinen bentsodiatsepiini (klooridiatsepoksidi) markkinoitiin 1960-luvun alussa. bentsodiatsepiinit ovat yleisimpiä psyykenlääkkeitä maailmanlaajuisesti ja pitkäaikaiskäytön yleisyys väestössä on ∼2% – 7%. Bentsodiatsepiinien käyttöongelma liittyy suurten annosten käyttöön ja lääkkeiden käyttöön on liittynyt väärinkäyttöä, riippuvuutta ja vieroitusoireita.1, 2 Klonatsepaamilla, kuten muillakin bentsodiatsepiineillä, on hypnoottisia, sedatiivisia, anksiolyyttisiä, epilepsialääkkeitä, lihasrelaksantteja ja muistinmenetyksiä aiheuttavia ominaisuuksia. Se imeytyy nopeasti ja täydellisesti oraalisen annon jälkeen ja metaboloituu suuressa määrin maksassa pääasiassa sytokromi P450 (CYP)-isoentsyymien 3A4 kautta päämetaboliitikseen 7-aminoklonatsepaamiksi, jolla on heikko antikonvulsantti vaikutus ja joka erittyy pääasiassa virtsaan.3 CYP3A4: n tiedetään osallistuvan useiden ksenobioottien metaboliaan, ja sillä on suuri yhteisvaikutusten mahdollisuus. Tällä entsyymillä on myös dokumentoitu geneettinen polymorfismi.4 klonatsepaamin farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa Taulukko11. 5-7 mahdollisia klonatsepaamin väärinkäyttöön tai väärinkäyttöön liittyviä ongelmia ovat fyysinen ja psyykkinen riippuvuus, itsemurha-ajatukset tai-teot, masennuksen paheneminen, unihäiriöt ja aggressiivisuus.Suun kautta otetuille bentsodiatsepiiniyliannostuksille ovat tyypillisiä keskushermoston masennus ja harvoin kardiorespiratorinen masennus. Syklinen kooma 4-vuotiaalla pojalla, jota seurasi klonatsepaamin nauttiminen, todettiin plasmapitoisuudeksi 69 ng/mL pian ottamisen jälkeen otetussa veressä. 17 kg: n painoisella potilaalla pitoisuus vastaisi 14-32 mg: aa aikuisella. Tämä tarkoittaa, akuutti klonatsepaamiyliannostus 14-32 mg suun kautta otettuna tuotti pitoisuus plasmassa 69 ng / mL.9 kun klonatsepaamin pitoisuus plasmassa on >100 ng/mL, mikä ilmenee myös terapeuttisina annoksina, voi esiintyä toksisia oireita, kuten uneliaisuutta ja ataksiaa.10 Regenthalin ja al11: n kokoama toksikologisten lääkeainepitoisuuksien taulukko osoittaa, että 1000 ng/mL klonatsepaamia on tajuton ja tappava pitoisuus. Burrows ym. raportoivat tapausraportin oksikodonin ja klonatsepaamin nauttimisen aiheuttamasta kuolemaan johtaneesta lääkeinteraktiosta.12 kvantitatiivinen analyysi reisiplasmasta paljasti klonatsepaamin pitoisuuden 1410 ng / mL. Ilmoitettu pitoisuus heijasti kuolemanhetkellä läsnä ollutta pitoisuutta, eikä se ollut väärin suurentunut kuoleman jälkeisen uudelleenjakautumisen vuoksi, koska analyysissä käytettiin reisitaskunäytettä.12 joissakin julkaistuissa tutkimuksissa on raportoitu klonatsepaamin käytöstä bentsodiatsepiinin vieroituksessa; viimeaikaiset havainnot viittaavat kuitenkin klonatsepaamin väärinkäyttöön.13 tapausraportti megadose klonatsepaami riippuvuus raportoitiin Mowla et al.14 24-vuotias nainen käytti 180 mg/vrk klonatsepaamia 3 jaettuna annoksena ilman mitään lääketieteellisiä ongelmia. Potilas pystyi sietämään niin suuren annoksen klonatsepaamia ilman selvää psykomotorisen toiminnan, puheen, suuntautumisen ja tietoisuuden heikkenemistä. Hän koki hallitsematonta jännitystä ja unettomuutta vasta klonatsepaamin vähentämisen jälkeen. Seerumin klonatsepaamipitoisuuksia ei kuitenkaan ilmoitettu.14 koska monilla potilailla kehittyy toleranssi klonatsepaamille, on ollut vaikea tunnistaa selvää korrelaatiota klonatsepaamin seerumipitoisuuksien ja tehon tai toksisuuden välillä. Epilepsiapotilailla, joita on hoidettu terapeuttisilla klonatsepaamiannoksilla, seerumin pitoisuudet ovat 20-70 ng/mL ja lääkeainepitoisuudet ovat yli suositellun viitealueen, joka aiheuttaa laboratoriokokeiden palautteen välittömästi hoitavalle lääkärille (laboratoriovaroitustaso) on 80 ng/mL.Anksiolyyttisinä/hypnoottisina lääkkeinä käytettävän klonatsepaamin terapeuttinen viitealue/suositeltu lääkepitoisuus on 4-80 ng/mL (”laboratoriovaroitustaso” on 100 ng/mL).16 alpratsolaami on triatsolobentsodiatsepiini, jota käytetään ahdistuksen, masennuksen ja paniikkikohtausten hoitoon. Se on altis hyväksikäytölle ja hyväksikäyttäjät ovat todennäköisemmin miehiä ja usein teini-ikäisiä.Lääke on välituote lyhytvaikutteiselle bentsodiatsepiinille, jonka eliminaation puoliintumisaika on 9-16 h. se metaboloituu CYP3A4/5: n välityksellä, jolloin pääasiallisina alkumetaboliitteina ovat alfa-hydroksi-ja 4 – hydroksi-alpratsolaami. Molemmilla on pienempi luontainen bentsodiatsepiinireseptorin affiniteetti kuin alpratsolaamilla, ja niiden pitoisuus ihmisen plasmassa on <10% lähtöaineen pitoisuuksista. Haittavaikutukset (uneliaisuus, sedaatio jne.) ovat yhdenmukaisia sen primaarisen bentsodiatsepiini-agonistivaikutuksen kanssa, ja niiden esiintymistiheys lisääntyy vakaan tilan plasmapitoisuuksien kasvaessa. Kuten muillakin bentsodiatsepiineilla, toleranssi kehittyy alpratsolaamin keskeisille lamaaville vaikutuksille ja haittavaikutukset vähenevät myös ajan myötä jatkuvassa annostelussa. Alpratsolaamihoidon äkillistä lopettamista voi sen suhteellisen lyhyen puoliintumisajan vuoksi seurata vähintään yksi keskeytysoireyhtymä (uusiutuminen, rebound tai vieroitusoireyhtymä). Keskushermostoa lamaavat vaikutukset yleistyivät selvästi, kun pitoisuus nousi >60 – 70 ng / mL. Mitä tahansa vuorokausiannosta käytettäessä todellinen vakaan tilan plasmapitoisuus vaihtelee huomattavasti potilaiden välillä. Nämä erot johtuvat metabolisen puhdistuman vaihteluista ja mahdollisesti myös sille määrätyn annostusohjelman epätäydellisestä noudattamisesta.18, 19 esimerkiksi 6 mg: n vuorokausiannosta saaneiden potilaiden plasmapitoisuudet vaihtelivat välillä 40-107 ng/mL,20 ja vakaan tilan alpratsolaamipitoisuudet plasmassa jakautuivat laajalti 94 potilaan kesken, jotka saivat 5 mg/vrk vuorokausiannosta (vaihteluväli = 0-181 ng/mL).Greenblattin ja muiden potilaiden tutkimuksessa 21 keskimääräinen vuorokausiannos oli 5, 7 ± 2, 3 mg/vrk (33% potilaista sai vuorokausiannoksia 7-10 mg/vrk) ja alpratsolaamin keskimääräinen pitoisuus plasmassa oli 60 ± 40 ng/mL, vaihteluväli 0-214 ng/mL.21 tällä hetkellä alpratsolaamin terapeuttinen viitealue/suositeltu lääkepitoisuus on 5-50 ng/mL (”laboratoriovaroitustaso” on 100 ng/mL). Pitkäaikaiskäyttäjillä efektiiviset plasmapitoisuudet voivat olla huomattavasti suuremmat kuin ei-käyttäjillä.16 toistaiseksi bentsodiatsepiiniriippuvuudelle ei ole olemassa erityistä tai kansainvälisesti tunnustettua hoitoa. Vaikka hoitomuodot eroavat toisistaan, hoidon yhteisenä tavoitteena on edelleen täydellinen päihteettömyys. Suurin osa suuren annoksen riippuvuudesta kärsivistä potilaista ei kuitenkaan saavuta pitkäaikaista raittiutta, ja tällaisissa tapauksissa jotkut lääkärit ovat käyttäneet bentsodiatsepiinin ”korvaushoitoa” vuosikymmenten ajan.22,23 Therapeutic drug monitoring (TDM) on kliinisen farmakologian erityismenetelmä, jolla hoitoa seurataan mittaamalla seerumin lääkeainepitoisuudet, joita seuraa tulkinta ja hyvä yhteistyö lääkärin kanssa. Se on tehokas työkalu, joka mahdollistaa hoidon räätälöinnin yksittäisten potilaiden erityistarpeisiin. TDM voi auttaa henkilökohtaisessa lääketieteessä seurannassa kiinnittymistä, annoksen säätämistä, sivuvaikutusten minimointia, kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämistä sekä terveydenhuollon kustannusten vähentämistä myös psykiatristen häiriöiden hoidossa. Fenotyypitys ja genotyypitys voivat lisätä terapeuttista lääkeseurantaa korkeammalla tasolla.24-26 tapauskertomuksessa haluamme osoittaa TDM: n käytön varoaikana potilaalla, jolla on vaikea bentsodiatsepiiniriippuvuus.
taulukko 1
Klonatsepaamin farmakokinetiikka
