kun tunkeilija haastaa sen, immuunijärjestelmä tuottaa hämmentävän joukon erilaisia T-lymfosyyttien osajoukkoja. Solut toiminnallisesti erillisissä osajoukoissa jakavat jotenkin spesifisyyden identtiselle antigeenille. Mekanismia tämän kloonisen monimuotoisuuden luomiseksi selittävät nyt John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (Pennsylvanian yliopisto, Philadelphia, PA) ja kollegat.
polaarisuus ja kohtalon merkkiaineet (punainen ja vihreä) eriytyvät stimuloitujen T-solujen ensimmäisen jakautumisen aikana.
REINER / AAS
tutkijoiden mukaan osajoukot syntyvät ensimmäisestä epäsymmetrisestä jakautumisesta, jonka naiivi T-solu tekee sen jälkeen, kun antigeeni on stimuloinut sitä. Epäsymmetrian lähde on immuunisynapsi eli naiivin T-solun yhteys antigeenia esittelevään soluun (APC), joka stimuloi sitä. Kun T-solu jakautuu, synapsi-proksimaalinen T-solu muuttuu efektorisoluksi, joka vastaa välittömästä taistelusta, kun taas synapsi-distaalinen solu muuttuu muisti-t-soluksi.
malli on ristiriidassa kahden pääteorian kanssa, joita on käytetty efektori-ja muisti-T-solujen syntymisen selittämiseen. Jotkut tutkijat ajattelevat, että APCs: n varhaiset kävijät muuttuvat efektoreiksi, kun taas identtisten APC: n myöhäiset kävijät muuttuvat muistisoluiksi. Toiset immunologit uskovat, että efektorisolut kehittyvät ensin ja muuttuvat joskus muistisoluiksi myöhemmin elämässä.
nämä mallit ovat Reinerin mukaan ” epätaloudellisia, epäparillisia. Olimme hyvin tyytymättömiä malleihin.”
tuli myös vihjeitä, että jotain muuta olisi tekeillä. T-solujen erilaistumisen tiedettiin vaativan stimulaatiota, taukoa ja sen jälkeen lisää stimulaatiota—prosessia, jota kutsuttiin ”pohjustukseksi”.”Ehkä Reiner ajatteli, että tauko syntyi, koska stimuloitavat solut eivät itse muuttuneet erilaistuneiksi T-solujen alatyypeiksi, vaan niiden oli jakauduttava ensin. Hän sai todisteita tämän obligate jako teoria, mutta ei tiennyt tarkalleen, miksi jako oli tarpeen.
toinen johtolanka oli, että T-solujen stimulointi ei koskaan tuottanut puhdasta populaatiota, joka koostui vain yhdestä T-solujen alaryhmästä, riippumatta siitä, mitä sytokiinien cocktailia käytettiin houkuttelemaan soluja yhteen suuntaan. ”Me peltona lakaisimme sen maton alle, aivan kuten lakaisimme viiveen maton alle”, Reiner sanoo. ”Jos T-solua stimuloidaan, sillä näyttää olevan monimutkainen kohtalo.”
läpimurto tapahtui, kun tutkijat tarkastelivat asiaa tarkemmin—kirjaimellisesti. ”Kuva-ala todella antoi meille oivalluksen siitä, miten se voisi olla deterministinen”, Reiner sanoo. Kun tutkijat seurasivat T-solujen vaeltelua imusolmukkeiden ympärillä, he näkivät, että T-solut aluksi pomppivat APC-solujen päälle ja pois. Mutta 8-10 tunnin kuluttua, juuri kun T-solu on sitoutumassa solunjakautumiseen, se asettui maahan ja otti pitkittyneen kontaktin APC: hen. Oli ristiriitaisia väitteitä siitä, kestikö kontakti T-solun jakautumiseen asti, mutta sillä erolla ”ei luultavasti ole niin suurta merkitystä”, Reiner sanoo. ”Niin kauan kuin napaisuus on asetettu, se voi säilyä läpi jako.”
”vaikeinta oli yrittää todistaa se”, Reiner sanoo. ”Se toimi surkeasti in vitro.”Tuhlatun vuoden jälkeen Reiner ja kollegat kokeilivat in vivo-järjestelmää sen sijaan. He merkitsivät T-soluja ja ruiskuttivat niitä immunisoituihin hiiriin. Aktivoinnin mahdollistavan tauon jälkeen T-solut, jotka eivät olleet vielä jakautuneet, voitiin havaita niiden täyden fluoresenssitason perusteella (sen sijaan, että ne puolittuisivat).
näissä soluissa oli koko joukko polariteetti-ja efektorisolutekijöitä solun toisella puolella, immuunisynapsin vieressä, ja muita polariteetti-ja muistisolutekijöitä toisella puolella. Nämä paikannukset säilyivät siirrettyjen T-solujen ensimmäisen mitoosin läpi. Solujen lajittelu näiden merkkiaineiden perusteella paljasti, että kahdella syntyvällä solutyypillä oli bona-fide-efektori ja muistitoiminnot.
lassoamalla synapsissa liikkuva solu voi Reinerin mukaan hyödyntää stationaaristen solujen yleisesti käyttämiä epäsymmetrisiä reittejä. Liikkuvia immuunisoluja tutkiville tutkijoille ”signalointiparadigmamme oli hyvin prokaryoottinen-solu reagoi tasaisesti ulkopuolelta tulevaan signaaliin”, sanoo Reiner. ”Mutta lymfosyyttien pitäisi osata monipuolistaa jakoa.”
yksittäinen antigeenin stimuloima T-solu voi luoda kaksi tytärtä, joilla on kaksi kohtaloa, kunhan se ei erilaistu ennen solunjakautumista. Eikä tarina välttämättä pääty siihen. Jotkut T-solut tekevät toistuvia käyntejä APCs: ään. Jokainen vierailu voi repolarisoida solun ja johtaa jakautumiseen, joka entisestään kaksinkertaistaa suvun toiminnallisen monimuotoisuuden.
Reiner myöntää, että osa monimuotoisuudesta voi perustua pikemminkin kypsymiseen kuin epäsymmetrisiin reitteihin. Mutta epäsymmetrisen polun logiikka on varmasti houkutteleva. ”Moni on ollut aika ällikällä lyöty siitä”, hän sanoo. Hän tutkii ahkerasti, kuinka kauan epäsymmetria jatkuu ensimmäisen jaon jälkeen, mutta nauttii myös alkuperäisestä löydöstä. ”En voi kuvitellakaan, että hän toppuuttelisi tätä”, hän sanoo. ”On ollut hauskaa.”