johdanto
ruoka on tärkeä ympäristötekijä, joka voi vaikuttaa myös ihmisen genomiin (1). Yleisimpiä länsimaisessa ruokavaliossa tavattavia, usein erottamattomia tuotteita ovat maito ja sokeri. Useimmat ravitsemusseurat suosittelevat maitoa ja maitotuotteita tärkeiksi proteiininlähteiksi ja niiden vaikutuksesta kalsiumin aineenvaihduntaan ja luun mineralisaatioon (2).
maidolla on huomattavia ominaisuuksia, ja ylivoimaisesti tärkein kaikista on se, että maito on ainoa ravintoaine, joka pystyy ylläpitämään kaikkien nisäkkäiden postnataalista kasvua (3). Äskettäin maidon on havaittu aktivoivan mTORC1: tä vastaanottajan soluissa, mikä aiheuttaa kontrolloitua lajispesifistä kasvua (15). Tämän vuoksi maitoa ei enää pidetä ”pelkkänä ravintona”, vaan tärkeänä nisäkäskehityksen tekijänä (3, 4).
historiallisesti maidon kulutus ja signalointi rajoittuivat eri nisäkkäiden imetysaikaan. Neoliittinen Homo sapiens toi ensimmäisenä maitoa ravintoketjuunsa 8000-10 000 vuotta sitten (5, 6). Nykyään maito ja maitotuotteet ovat tärkeitä osia länsimaisen yhteiskunnan ruokavaliossa, ja lapset ja aikuiset kuluttavat niitä hyvin vieroitusiän jälkeen (2). Uudet uudet tiedot korostavat länsimaisen elämäntavan (stressi, sedentarismi ja epätasapainoinen ruokavalio) kielteisiä vaikutuksia terveyteen ja sen syvällisiä vaikutuksia tautitiloihin verrattuna erilaisiin luonnollisiin väestöryhmiin (7-9).
länsimaisen ruokavalion tärkeimmät ominaisuudet ovat suuri glykeeminen kuormitus, lisääntynyt eläinproteiinien ja maidon ja sen johdannaisten saanti, ja kaikkien näiden tiedetään kiihdyttävän liikaa rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) (10) nisäkäskohteen toimintaa. (MTORC1): n lisääntyneen aktivaation tila on yhdistetty lihavuuteen, T2DM: ään, metaboliseen oireyhtymään, syöpään, hermoston rappeutumissairauksiin ja varhaiseen ikääntymiseen (11-17).
maito sisältää suuria määriä kasvua stimuloivia hormoneja, kuten IGF-1: tä, joiden pitoisuuksien on osoitettu pysyvän korkeina myös maidon käsittelyn jälkeen (pastörointi, homogenointi ja digestio) (18).
aminohapposekvenssit ovat samat ihmisen ja naudan IGF-1: llä, joten naudan IGF-1 voi sitoutua ihmisen IGF-reseptoriin (19). Lisäksi maidon proteiinit suojaavat IGF-1: n ruuansulatusta suolistossa, joten IGF pysyy aktiivisena seerumissa maidon nauttimisen jälkeen (2).
maitoa käytetään usein yhdessä heraproteiinipohjaisten tuotteiden kanssa, ja tämä yhdistelmä nostaa aterian jälkeistä insuliinitasoa ja plasman IGF-1-basaalitasoa (20).
mielenkiintoista on, että kuluttajan seerumin IGF-1-pitoisuuksia ei lisää lehmänmaidon IGF-1-pitoisuus, vaan maidon aiheuttama maksan IGF-1-tuotannon stimulaatio aminohappojen siirron kautta (4).
matalasta glykeemisestä indeksistään (GI) huolimatta sekä hapatetut että hapattamattomat maitotuotteet saavat aikaan kolmesta kuuteen kertaa suuremman insulineemisen vasteen (21).
maito, insuliini ja insuliinin kasvutekijä 1 (IGF 1)
maito käyttää signalointimekanismejaan indusoimalla seerumin IGF-1-pitoisuutta pitkäkestoisesti ja aterianjälkeistä insuliinin erityksen nopeaa säätelyä (22, 23). Mielenkiintoista on, että maidon ja sen johdannaisten on osoitettu nostavan IGF-1-tasoja enemmän kuin muiden ravinnon proteiinilähteiden (9-16). IGF-1: llä on pääasiassa metabolisia ja proliferatiivisia toimintoja, jotka toimivat kuin hormoni, jolla on erilliset metaboliset vaikutukset ja spesifiset IGF-1-reseptorit, joita on lähes jokaisessa ihmiskehossa olevassa solussa. IGF-1 on GH: n kasvua stimuloivan aktiivisuuden välittäjä (2).
seerumin IGF-1 tuotetaan pääasiassa maksassa, ja yli 90% molekyyleistä on sitoutunut IGF: ää sitovaan proteiini-3: een (IGFBP-3) (18). IGF-1: n synteesiin vaikuttavat hormonit, ravitsemus, ikä, sukupuoli ja geneettinen vaihtelu. IGF-1 on vahva mitogeeninen tekijä, joka edistää solujen kasvua ja proliferaatiota sekä estää apoptoosia (24). Solujen kasvua ja proliferaatiota indusoi IGF-1-reseptorin (IGF1R) aktivaatio ja sitä seuraava fosfoinositoli-3–kinaasi (PI3K) – proteiinikinaasi B (AKT) – merkinantokaskadi (24).
insulinotrooppiset aminohapot, joita esiintyy pääasiassa liukoisten maitoproteiinien herafraktiossa, ovat tärkeimmät tekijät, jotka kiihdyttävät insuliinin eritystä, ja näin ollen niillä on voimakkaimmat insuliinin hakuvaikutukset, eivätkä maidon hiilihydraattipitoisuus (3).
glutamiini ja välttämättömät haarautunutketjuiset aminohapot, kuten leoniini, isoleusiini ja valiini, edistävät mTORC1-välitteistä insuliinisynteesiä ja eritystä haiman soluissa (3).
näin ollen maito ja meijeri, jotka on rikastettu välttämättömillä BCAA: lla, inhance mTORC1-tasoilla (25, 26). mTORC1-aktivaatiota edistää myös leusiini, joka on maitoproteiineissa (4) esiintyvä insulinotrooppinen aminohappo.
mielenkiintoisesti leusiinia ei esiinny eniten eläinproteiinilähteissä (8%), vaan heraproteiineissa (14%) (27).
insuliiniresistenssin ja tyypin 2 diabetes mellituksen kehittymistä voidaan tarkasti ennustaa kohonneiden BCAA-tasojen (28-32) pysyvyydellä.
tärkeä tekijä maksan IGF-1-synteesissä on tryptofaani, jota esiintyy pääasiassa α-laktalbumiinissa, joka on runsas heraproteiini (33, 34).
toinen tärkeä mTORC1-aktivaatioon kriittisesti osallistuva tekijä on glutamiini, koska se edistää solulusiinin soluunottoa (35) ja on samalla glutaminolyysireitin (36-38) ratkaiseva esiaste. Rasvahappopalmitaatti, joka sisältää noin 32% maidon triglyserideistä (39, 40), kykenee myös aktivoimaan mTORC: n (41) ja tehostamaan sen lysosomaalista translokaatiota (41) samassa paikassa, jossa BCAA: t aktivoivat mTORC1: n (42, 43).
tämän vuoksi tyypillinen länsimainen ruokavalio, joka koostuu pääasiassa maitoproteiinien ja korkean verensokerin indeksin tuotteiden yhdistelmistä, stimuloi merkittävästi seerumin insuliini-ja IGF-1-tasoja ja edistää siten mitogeneesiä ja antiapoptoosia (3). Lisäksi maito siirtää kuluttajalle epigeneettisen merkinanto – ”ohjelmiston” mikrornojen muodossa, jotka kulkeutuvat kohdesoluihinsa eksosomeiksi kutsuttujen solunulkoisten eritysnanojauhojen kautta (44).
akne ja länsimainen sivilisaatio
akne on tullut länsimaisissa yhteiskunnissa lähes yleismaailmalliseksi sairaudeksi: esiintyvyys on 79-95% nuorella väestöllä, 40-54% yli 25-vuotiailla ja 3-12% keski-ikäisillä (45). Akne pidetään tällä hetkellä ilmeinen seuraus epätasapainoinen ravitsemus aiheuttama Länsi ruokavalio, tunnettu tekijä, joka liioittelee insuliini/IGF-1 signalointi (23).
aknea ei ole tavattu ei-länsimaisissa yhteiskunnissa (inuitit, Okinawaninsaarelaiset, Ache huntergatherers, Kitavaninsaarelaiset), joiden populaatiot noudattavat edelleen paleoliittisia ravinto-olosuhteita (45). Akne on sitä vastoin kehittynyt länsimaisissa yhteiskunnissa lähes epidemiaksi taudiksi, mikä korostaa ympäristötekijöiden valtavaa osuutta sen patogeneesissä (45). Tieto aknen ja ravitsemuksen välisestä yhteydestä on huipentunut siihen, että sekä hyperglykeemisten hiilihydraattien että maidon lisääntynyt saanti on merkittävä tekijä mTORC1-aktivaatiossa (18, 46, 47).
ympäristötekijät näyttävät olevan tärkeimpiä tukipilareita aknen kehityksessä modernisoituneissa yhteiskunnissa, ja näiden tekijöiden tunnistaminen saattaa olla avain aknen hoitoon länsimaisissa väestöissä (45, 48). Länsimaista ruokavaliota voidaan pitää maksimoituna Neoliittisena ruokavaliona, jolle on ominaista lisääntynyt hyperglykeemisten hiilihydraattien ja maitotuotteiden kulutus, joiden tiedetään lisäävän insuliinitasoja, IGF-1-tuotantoa ja mTORC1-merkinantoa, aknepatogeneesin avaintekijöitä (23, 49).
vuonna 1885 Bulkley oli laajan ruokavaliotutkimuksen jälkeen, johon osallistui 1500 aknepotilasta, yksi ensimmäisistä tutkijoista, jotka herättivät epäilyn maidonkulutuksen ja aknen välisestä yhteydestä (50). Äskettäin Harvardin epidemiologit Adebamowo et al (51-53) esittivät ensimmäisen epidemiologisen näytön maidonkulutuksen ja aknen välisestä yhteydestä arvioituaan retrospektiivisestä sairaanhoitajien terveystutkimuksesta II ja prospective Growing-up Today-tutkimuksesta kerätyt tiedot.
myöhemmin muissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa korostettiin maitotuotteiden kulutuksen ja acne vulgaris (54-57) välistä korrelaatiota, jossa selvitettiin maidon, tyydyttyneen rasvan ja transrasvan kulutus sekä hyperglykeeminen kuormitus tärkeimpinä acne vulgaris-aknea aiheuttavina tai pahentavina tekijöinä (58).
MAIDONKULUTUS, IGF-1 seerumitasot ja akne
vaikka aknea pidetään dermatoosina, joka johtuu suoraan androgeenin vaikutuksista pilosebaceous follikkeliin, sen kulku korreloi paljon voimakkaammin GH: n ja IGF-1: n kanssa kuin plasman androgeenipitoisuuksiin (59). Näitä IGF-1: n seerumin pitoisuuksien muutoksia on havaittu erityisesti aikuisilla aknepotilailla (60, 61).
aknen ja ruokavalion välinen yhteys liittyy siis vahvasti länsimaiseen elämäntapaan, jolle on ominaista hyperglykeemisten hiilihydraattien sekä insulinotrooppisten maidon ja maitotuotteiden lisääntynyt kulutus, mikä lopulta johtaa insuliinin erityksen lisääntymiseen ja insuliinin kaltaisten kasvutekijä 1: n (IGF-1) signalointiin.(22, 45, 47, 62).
YLIAKTIVOITUA MTORC1: tä ACNE VULGARIS
aknea pidetään tällä hetkellä mTORC1-vetoisten aineenvaihduntasairauksien osana, johon kuuluvat myös tyypin 2 diabetes, lihavuus ja syöpä (45, 49). Akne, yhdessä muiden sairauksien sivistyneen maailman, kuten liikalihavuus, valtimoverenpaine, insuliiniresistenssi, tyypin 2 diabetes, syöpä, ja Alzheimerin tauti (28, 63-66), liittyy lisääntynyt insuliini / IGF-1 signalointi, aiheuttama hypergykeeminen ruokavalio ja lisääntynyt kulutus maitotuotteita (22, 23, 52, 53, 62). Näitä sivilisaation sairauksia pidetään indikaattorina systeemisesti liioitellusta mTORC1-merkinannosta, akne on näkyvin kaikista johtuen sen sijainnista iholla.
mTORC1
mTORC-kompleksi, joka koostuu mTORC1: stä ja mTORC2: sta, on monimutkainen järjestelmä, joka reagoi erilaisiin ympäristöärsykkeisiin ohjatakseen erilaisia soluprosesseja (48). mTORC1 on tunnettu solujen kasvun ja proliferaation edistäjä vastauksena anabolisiin prosesseihin (67). Lisäksi mTORC stimuloi geenin transkriptiota ja translaatiota, ribosomien biogeneesiä sekä insuliini -, proteiini-ja lipidisynteesiä ja tukahduttaa autofagisia mekanismeja (68-73). Länsimainen ruokavalio toimii voimakkaana metabolisena signaalina rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) nisäkäskohteelle glukoosin (ATP/solun energiatila), välttämättömien aminohappojen (pääasiassa leusiini), kasvutekijöiden (insuliini, IGF-1, fibroblastikasvutekijät (fgfs) (74) kautta.
mTORC: n aktivoituminen edellyttää viiden pääreitin samanaikaista olemassaoloa:
1) kasvutekijöiden, kuten insuliinin ja IGF: n esiintyminen-1 (69, 75-77);
2) glukoosin ja ATP: n tuottama riittävä soluenergia (78, 79);
3) aminohappojen, pääasiassa välttämättömien BCAA: iden, kuten leusiinin saatavuus (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) glutamiinin läsnäolo (35, 38) ja
5) tyydyttyneiden rasvahappojen, erityisesti palmitiinihapon saatavuus (41).
maito ja mTORC1-aktivointi
maito aktivoi BCAA: ita mTORC1 – maito on tärkeä välttämättömien BCAA: iden lähde, erityisesti leusiini (27), joka on mTORC1: n (80) pääasiallinen aktivoija. Maidosta saadaan glutamiinia aktivoivaa mTORC1-maitoproteiineja on 8.09 g glutamiinia / 100 g, 70% enemmän kuin naudanlihaa, joka sisältää 4,75 g glutamiinia / 100g (81). Glutamiini aktivoi mTORC1: n glutaminolyysireitin kautta ja säätelee solulusiinin soluunottoa L-tyypin aminohapon kuljettajaproteiinin (LAT) (82-84) kautta.
maito stimuloi Inkretiinin ja insuliinin eritystä – vaikka täysmaidon ja rasvattoman maidon glykeeminen indeksi on suhteellisen alhainen, täysmaidon ja rasvattoman maidon insulineeminen indeksi on paljon korkeampi (85, 86). Heraproteiinifraktio on tärkein insulinotrooppinen proteiinifraktio lehmänmaidossa (87), mutta herasta johdetuilla aminohapoilla on myös insulinotrooppisia vaikutuksia haimasoluihin (82, 88).
maito stimuloi IGF – 1: n eritystä aktivoimalla mTORC1-laajennettu tutkimus vahvisti, että runsaasti maitoa sisältävä ruokavalio nostaa seerumin insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1: n (IGF-1) pitoisuutta (89).
maidosta saadaan palmitiinihappoa aktivoivaa mTORC1-lipidien määrä naudan maidossa on 3,5-5%, ja lähes 98% niistä koostuu triasyyliglyseroleista (39). Maitolipidien tärkein rasvahappo on palmitaatti (C16:0) (39, 40), joka aktivoi mTORC1: tä lysosomaalisessa lokerossa BCAA: n (41) tavoin.
mTORC1 ja yleinen terveys
useat tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyneen painoindeksin, BCAA-profiilin ja insuliiniresistenssin (90) välisen yhteyden. Kohonneita plasman BCAA-pitoisuuksia (leusiini, isoleusiini, valiini) on ehdotettu liikalihavuuden ja tulevan insuliiniresistenssin merkkiaineiksi lapsilla ja nuorilla Yhdysvalloissa (91).
ihmisen syöpätutkimus tunnisti mTOR-aktiivisuuden yleisenä molekyylivirheenä suurimmassa osassa ihmisen syövistä (92), minkä vuoksi mTORC1-merkinantoreitistä on tullut keskeinen painopiste nykyisissä tutkimuksissa (93). Syövän lisäksi lisääntynyt mTORC1-merkinanto on yhdistetty myös lihavuuteen, tyypin 2 diabetekseen (11, 94) ja muihin sivistyneen maailman sairauksiin, kuten valtimoverenpainetautiin ja Alzheimerin tautiin (14, 28, 63-66).
koska akne sijaitsee iholla, sitä pidetään näkyvänä indikaattorina systeemisesti liioitellusta mTORC1-merkinannosta ja ennustettavana merkkiaineena lihavuudelle, valtimoverenpainetaudille, insuliiniresistenssille, tyypin 2 diabetekselle, syövälle ja Alzheimerin taudille (28, 63-66).
lisäksi seerumin kohonneet insuliini-ja IGF-1-pitoisuudet ovat osallisena erilaisten syöpien (95-97), mukaan lukien useimpien epiteelikudosten (98, 99), kehittymiseen. Päivittäinen maidon ja maitotuotteiden kulutus nuoruusiässä ja aikuisiässä on ollut yhteydessä suurempaan eturauhassyövän riskiin (100, 101).
maito ja terveys / negatiivinen vaikutus
maito ja psykoseksuaalinen kehitys: kuten edellä mainittiin, länsimainen ravitsemus liittyy aknen puhkeamiseen, mutta se on myös tärkeä varhaiskypsän murrosiän aiheuttaja. Tutkimukset ovat paljastaneet, että nuoret naiset harjoittavat urheilutoimintaa, jotka myös omaksuvat matalan glykeemisen indeksin ruokavalion, ovat viivästyneet menarche (102).
vuonna 1835 menarchen mediaani-ikä oli 16 vuotta, kun taas vuonna 1970 murrosiän alkaminen on laskenut 12 vuoteen (103), mahdollisesti lisääntyneen maidon ja maitoproteiinin kulutuksen vuoksi (104, 105). Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset tutkimukset ovat liittäneet varhaiskypsän murrosiän suurentuneeseen riskiin sairastua aikuistyypin diabetekseen, metaboliseen oireyhtymään ja lihavuuteen (106-111).
länsimaisen ruokavalion seurauksena on syntynyt Uusi ihmisen fenotyyppi, ”maitojätti”. Nykyihmisen fenotyypille on ominaista lisääntynyt lineaarinen kasvu (112), lisääntynyt painoindeksi ja lihavuus (113-115), nuoruusiän likinäköisyys (116), insuliiniresistenssi (117) sekä lisääntynyt tyypin 2 diabeteksen ja syövän riski (28, 63,64, 118).
tärkeä haitallinen ympäristötekijä ja useimpien nykyaikaisten kroonisten sairauksien edistäjä on maitoproteiinin kulutus, koska se aiheuttaa aterianjälkeistä hyperinsulinemiaa ja suurentaa pysyvästi IGF-1-pitoisuuksia seerumissa (2). Toissijaisesti insuliini / IGF-1-signalointi säätelevät sikiön ja lineaarista kasvua ja T-solujen kypsymistä kateenkorvassa, samalla kun se on mukana aknen patogeneesissä, ateroskleroosissa, diabetes mellituksessa, lihavuudessa, syövässä ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa (2).
toissijaisesti insuliini / IGF-1-merkinantolaitteet säätelevät sikiön ja lineaarista kasvua ja T-solujen kypsymistä kateenkorvassa, samalla kun ne osallistuvat aknepatogeneesiin, ateroskleroosiin, diabetes mellitukseen, lihavuuteen, syöpään ja hermoston rappeutumissairauksiin (2).
maidon kulutus ja lineaarinen kasvu-maito on paras kalsiumin lähde luun kasvulle ja mineralisaatiolle, joten se on positiivisesti yhteydessä teollisuusmaissa viime vuosisatojen aikana havaittuun nopeutuneeseen lineaariseen kasvuun ja ruumiin pituuteen (119).
maidon kulutus ja lihavuus – maidon saanti voi olla myös lihavuuden riskitekijä (120, 121), koska IGF-1 on keskeinen tekijä esiadiposyyttien erilaistumisessa adiposyyteiksi (122, 123). Nuorten lihavuudelle on ominaista kompensoiva hyperinsulinemia, joka igfbp-1: n kroonisesti tukahduttamalla lisää vapaan IGF-1: n hyötyosuutta (124).
maito, insuliini, IGF – 1 ja syöpä-kuten aiemmin mainittiin, IGF-1 on tunnettu mitogeeninen hormoni, joka osallistuu solujen kasvuun, erilaistumiseen ja metaboliaan (125) ja voi siten mahdollisesti edistää kasvaimen kehittymistä ja kasvua (126) rinnassa, eturauhasessa, ruoansulatuskanavassa ja keuhkoissa (95).
maito, IGF-1 ja sydän-ja verisuonitaudit – 35 vuotta sitten Popham et al esittivät, että myös maidon kulutus ja iskeemisestä sydänsairaudesta johtuva kuolleisuus voivat liittyä toisiinsa (127), kun on osoitettu lineaarinen korrelaatio maitoproteiinin kulutuksen ja miesten sepelvaltimotautikuolleisuuden välillä (128).
IGF – 1 signaling and neurodegenerative diseases-Aging is considered the major risk factor for the development of neurodegenerative disease (129). Insuliini / IGF-1-merkinantoreitti on tärkeä elinikää, ikääntymistä ja hermoston rappeutumissairautta (130, 131) säätelevä tekijä. Tämän seurauksena maidonkulutusta, koska se vaikuttaa insuliini-IGF-1-reittiin, voidaan pitää mahdollisena hermoston rappeutumissairauksien kiihdyttäjänä. Tutkimus osoitti, että kiertävä IGF-1 voi läpäistä veri-aivoesteen ja ehdotti mahdollisuutta, että vähentynyt IGF-1-signalointi aivoissa voi johtaa nisäkkäiden eliniän pidentymiseen (131).