Keskustelu
aiemmat havaintomme (Burn and Rand, 1958b, 1960) ovat osoittaneet, että noradrenaliinilla, joka voidaan erottaa sympaattisten kuitujen inervoimista kudoksista, näyttää olevan tärkeä osa tyramiinin vaikutuksessa ja sympaattisen stimulaation vaikutuksessa. Näyttö saatiin reserpiiniä saaneista eläimistä ja normaaleista eläimistä. Jos eläintä hoidettiin reserpiinilla, poistuva noradrenaliini katosi aluksista, ja sekä tyramiini että sympaattinen stimulaatio olivat silloin ilman vaikutusta. Jos noradrenaliini annettiin laskimonsisäisenä infuusiona, sekä tyramiinin että sympaattisen stimulaation vaikutus oli lisääntynyt, joten infuusion vaikutus ei riipu reserpiinin esiintymisestä. Olemme olettaneet, että noradrenaliinin infuusio täytti osittain noradrenaliinivaraston tai normaaleilla eläimillä lisäsi sitä. Tämä on kuitenkin olettamus, sillä yritykset osoittaa uuttuvan noradrenaliinin lisääntyminen eivät ole vielä onnistuneet (Euler, 1956b).
nyt asetyylikoliinin ja nikotiinin on atropiinin läsnä ollessa osoitettu aiheuttavan erilaisia vaikutuksia, jotka muistuttavat sympaattisten hermojen stimulointia. Koska nämä vaikutukset häviävät reserpiinilla hoidetuilla eläimillä, ne voivat vaikuttaa vapauttamalla noradrenaliinin varastosta. Näitä perifeerisiä asetyylikoliinin ja nikotiinin vaikutuksia ovat A) kanin korvan verisuonten supistuminen (Burn and Rand, 1958a), B) kanin sydämen Atrian kiihtyminen (Burn and Rand, 1958c), c) pilomotorinen vaikutus kissan hännässä, d) kissan silmän niktioituvan kalvon supistuminen (Burn, Leach, Rand and Thompson, 1959) ja E) Neitsyen eristetyn kohdun estyminen. Lisäksi de Burgh Daly ja Scott (julkaisematon) ovat havainneet, että pernan valtimoon ruiskutettu asetyylikoliini aiheutti pernan supistumisen. Olemme havainneet, että asetyylikoliinin suonensisäinen ruiskutus reserpiinilla hoidetulle kissalle aiheutti pernan laajenemisen. Reserpiinilla hoidetulla eläimellä on lisäksi muita vaikutuksia, joita ei ole vielä osoitettu esiintyvän. Ambache ja Edwards (1951) havaitsivat, että nikotiini atropiinin läsnä ollessa esti kissanpennun eristettyä ileumia.
asetyylikoliinin ja nikotiinin vaikutukset eivät ainoastaan muistuta sympaattisten hermojen vaikutuksia, vaan ovat jollain tavalla yhteydessä niihin, koska vaikutukset häviävät sympaattisten hermojen rappeutumisen jälkeen. Nikotiinin supistava vaikutus kanin korvan perfusoiduissa astioissa, nikotiinin ja asetyylikoliinin pilomotorinen vaikutus kissan hännässä, kissan silmän nikitoituvan kalvon nikotiinin aiheuttama supistuminen, arteriaalisesti ruiskutetun asetyylikoliinin aiheuttama pernan supistuminen, kaikki menetetään sympaattisten hermojen rappeutumisen jälkeen. Tämä viittaa siihen, että asetyylikoliini ja nikotiini vaikuttavat osana normaalia sympaattista mekanismia, ja se lisää lisätukea ehdotukselle, että ne vapauttavat noradrenaliinia kaupasta hermopäätteiden lähellä, koska myymälä katoaa sympaattisten kuitujen rappeutuessa (Euler and Purkhold, 1951; Burn and Rand, 1959).
jos myymälä on osa normaalia sympaattista mekanismia ja jos asetyylikoliini voi erittää noradrenaliinia kaupasta, tilanne kirkastuisi, jos kauppaan impulsseja lähettävät postganglioniset sympaattiset kuidut vapauttaisivat asetyylikoliinia.
sympaattisten hermojen kolinergiset kuidut osoitti ensimmäisenä v. Euler ja Gaddum (1931) koiran kielellä. Klassinen kolinergisen innervaation tapaus on kuitenkin hikirauhasissa (Dale and Feldberg, 1935). Kolinergisiä kuituja osoitettiin sitten koiran takaruumiin verisuonten sympaattisessa innervaatiossa (Bülbring and Burn, 1935) ja niktiittikalvon innervaatiossa (Bacq ja Fredericq, 1935). Gaddum ja Kwiatkowski (1939) havaitsivat, että jäniskorvan perfuusioissa suurten korvalehden ja takaosan korvalehden hermojen stimulointi vapautti laskimovirrasta ainetta, joka aiheutti iilimadon supistumisen. He kuitenkin päättelivät, että vapautuminen ei liittynyt sympaattisiin kuituihin, sillä ylempi kaularangan kuolio oli poistettu kaksi viikkoa aiemmin.
äskettäin Gillespie ja Mackenna (1959) ovat havainneet, että jos kaniineja hoidettiin reserpiinilla, sympaattisten kuitujen stimulointi ei enää estänyt eristettyä sykkyräsuolirauhasta, vaan se aiheutti supistumisen. Supistus poistui atropiinin vaikutuksesta, ja Gillespie ja Mackenna päättelivät, että sympaattisessa tarjonnassa oli kolinergisiä kuituja. Äskettäin myös Hukvić (1959), joka työskentelee tällä osastolla, teki valmistelun kani atria sympaattinen kuituja liitteenä. Valmisteen sisältämien kuitujen stimulointi normaalista kanista aiheutti eteisnopeuden kiihtymistä, mutta reserpiinillä hoidetusta kaniinista valmistetussa valmisteessa saatu stimulaatio aiheutti usein inhibitiota, jota eseriini lisäsi ja atropiini lakkautti. Hän päätteli, että sympaattisessa tarjonnassa oli kolinergisiä kuituja.
tässä paperissa olemme tehneet samanlaisia havaintoja muissakin kudoksissa. Reserpiinilla hoidetuilla kissoilla tyramiini menettää siis vaikutuksensa niktioituvaan kalvoon kokonaan, mutta sympaattinen stimulaatio ei; se aiheuttaa silti supistumisen. Tämä supistuminen on kuitenkin havaittu poistaa atropiini. Kun atropiini on poistanut sen tai vähentänyt sitä suuresti, sitä voidaan jälleen lisätä noradrenaliinin infuusiolla. Tämä viittaa siihen, että reserpiinihoitoa saaneessa eläimessä niktiittikalvoa stimuloivat kuidut ovat kolinergisiä. Samoin pernahermossa voi olla kolinergisiä kuituja, sillä joissakin reserpiinihoitoa saaneilla eläimillä tehdyissä kokeissa näiden kuitujen stimulointi aiheutti pernan laajentumista, kuten asetyylikoliinipistos. Kolinergisistä kuiduista vapautuvan asetyylikoliinin ja noradrenaliinin vaikutukset vaikuttavat niktioituvassa kalvossa additiivisilta. Pernassa vaikutukset näyttävät olevan vastakkaisia, joten reserpiinihoitoa saaneilla eläimillä, joilla pernan hermon stimulaatio aiheutti edelleen supistumista, supistuminen lisääntyi huomattavasti atropiinin antamisen jälkeen, oletettavasti siksi, että asetyylikoliinin laajentava vaikutus lakkasi. Kolinergisiä kuituja näyttää olevan myös neitseellisen kissan kohdun sympaattisessa tarjonnassa. Tässäkin asetyylikoliinin ja noradrenaliinin (tai adrenaliinin) vaikutukset näyttivät olevan vastakkaisia; asetyylikoliini aiheuttaa neitseellisen kohdun supistumista, ja reserpiinihoitoa saaneen kissan hypogastristen hermojen stimulaation havaittiin aiheuttavan myös supistumista, jolloin eseriini lisäsi supistumista ja atropiini lakkautti sen. Normaalisti inhiboiva sympaattinen hermolähde näyttää siis sisältävän kolinergisiä kuituja. Koelle (1955) histokemiallisista tutkimuksista havaitsi, että ”on luultavasti olemassa joitakin tyypillisiä kolinergisiä kuituja käytännöllisesti katsoen kaikissa pääasiassa adrenergisissä ja aistihermoissa.”Hän jatkoi kysymällä, voisivatko termit kolinerginen ja adrenerginen viitata vallitseviin eikä vain hermokuitujen välittäviin aineisiin.
kolmea postganglionista mekanismia koskevaa havaintoa voidaan nyt tarkastella yhdessä. Ensinnäkin sympaattisen stimulaation vaikutusta voidaan lisätä infusoimalla noradrenaliinia vereen. Toiseksi asetyylikoliini (atropiinin jälkeen) voi perifeerisessä nikotiinin kaltaisessa vaikutuksessa toistaa sympaattisia vaikutuksia ja aiheuttaa noradrenaliinin vapautumisen varastosta hermopäätteisiin, koska se ei enää toimi, kun sympaattiset kuidut ovat rappeutuneet, tai reserpiinilla hoidetussa eläimessä. Kolmanneksi kolinergisiä kuituja näyttää olevan kaikkialla, missä niitä etsitään sympaattisista kuiduista.
nämä havainnot viittaavat heti pernan kaltaisten elinten sympaattisessa annostelussa olevien kolinergisten kuitujen toimintaan. Kolinergiset kuidut ovat todennäköisesti vaikutukseltaan adrenergisiä, sillä niiden erittämä asetyylikoliini vaikuttaa noradrenaliinin varastoon ja vapauttaa siitä noradrenaliinia. Tämä ajatus selittää erään meistä aiemmin tekemän havainnon (Burn, 1932), jonka on kuvannut J. Physiol. (vol. 75, S. 150). Tähän mennessä sille ei ole ollut mitään selitystä. Kun lannerangan sympaattista ketjua stimuloitiin koiran takaruumiin perfuusion aikana, 3 sekunnin pituinen ärsyke aiheutti valtimoiden vastustuskyvyn heikkenemisen. Kun samaa ärsykettä haettiin 30 sekunnin ajan. tärkein vaikutus oli valtimoiden vastustuskyvyn nousu. Näytti siltä, että stimuloitaessa 3 sekuntia vasodilataattorikuituja innostettiin, kun taas stimuloitaessa 30 sekuntia vasokonstriktorikuituja innostuttiin. Nyt voidaan ehdottaa, että 3 sec. stimulaatio johti asetyylikoliinin vapautumiseen ja valtimon resistenssin laskuun tämän aineen suoran vaikutuksen vuoksi; 30 sec. stimulaatio johti asetyylikoliinin pitkäaikaisempaan vapautumiseen, mikä riitti vapauttamaan noradrenaliinin varastosta. Yleinen käsitys adrenergisistä kuiduista on, että ne vapauttavat noradrenaliinia suoraan. Meillä on nyt toinen käsitys, nimittäin se, että asetyylikoliinia vapauttavat kuidut voivat siten vapauttaa noradrenaliinia varastosta.
liian suuret määrät asetyylikoliinia saattavat tukkia kolinergiset kuidut, kuten Brücke (1935) osoitti ensimmäisen kerran kissan hännän pilomotorisissa lihaksissa ja kuten olemme nähneet jäniskorvan verisuonissa. Estäjien koliini-2,6-ksylyylieetteribromidin ja bretyliumin vaikutus voi olla samankaltainen. Nämä aineet estävät sympaattiset impulssit kokonaan, mutta eivät estä tyramiinin vaikutusta. Itse asiassa 1 h. koliinin 2,6-ksylyylieetteribromidin tai bretyliumin antamisen jälkeen tyramiinin vaikutus lisääntyy. Koliini-2,6-ksylyylieetteribromidi ja bretylium, jotka estävät sympaattisen stimulaation lisäksi myös asetyylikoliinin vaikutuksen sympaattisten vaikutusten tuottamisessa, näyttävät rakenteeltaan sopivan hyvin estämään sympaattisten kuitujen toimintaa vapauttamasta noradrenaliinia kaupasta.
tällä hetkellä meillä ei ole kaupan sivuilla muuta kuin vihjeitä ja mainitsemme ne vain osoittaaksemme, mistä suunnasta jatkotutkimuksia voitaisiin tehdä. v. Euler (1956) on esittänyt näkemyksen, että noradrenaliini läsnä perna on luultavasti sisällä hienoja terminations hermoja, koska ei ole todisteita, että se sijaitsee ulkopuolella hermokudoksen itse. Hän laski, että läsnä oleva määrä olisi 3-30 milligrammaa./g., vaikka määrä hermoissa ennen kuin ne saavuttavat pernan on (Härässä) noin 15 µg./g. jos myymälä sijaitsee V. Euler ehdottaa, että sitten hienojen hermopäätteiden on pystyttävä ottamaan noradrenaliinia verenkierrosta. Se, että kauppa katoaa, kun hermot rappeutuvat, vastaa näkemystä, että kauppa on hermojen sisällä. Toisaalta se, että pernavaltimoon ruiskutettu asetyylikoliini voi vapauttaa noradrenaliinia kaupasta, saattaa viitata siihen, että kauppa on hermojen ulkopuolella. On mahdollista, että varastoa pidetään kromaffiinisoluissa, jotka Nordenstam ja Adams-Ray (1957) ovat kuvanneet ja Burch ja Phillips (1958) ovat vahvistaneet ihmisen ihossa, ja Leach on havainnut (KS.Burn and Rand, 1958a) kanin korvan ihossa. Niitä on havaittu myös kissan nirhaumakalvossa ja kissan hännän ihossa (Burn, Leach, Rand, and Thompson, 1959). Nämä solut hävisivät reserpiinilla hoidetuilta eläimiltä, ja ne hävisivät myös niktioituvasta kalvosta sympaattisten kuitujen rappeutumisen jälkeen. Niiden yhdistäminen kauppaan vaatii kuitenkin vielä paljon työtä.
havaintomme herättävät kysymyksiä postganglionisista sympaattisista kuiduista, vaikka niihin ei tällä hetkellä pystytä vastaamaan. Koska todisteet puhtaasti adrenergisistä kuiduista ovat hyvin vahvoja , noradrenaliinin vapautumiseen vaikuttaa olevan kaksi mekanismia. Ensimmäinen tapahtuu yksinkertaisesti vapautumalla adrenergisistä kuiduista ja toinen kolinergisten kuitujen vaikutuksesta vapauttamalla noradrenaliinia kaupasta. Nämä mekanismit vaikuttavat pohjimmiltaan erilaisilta, ja siksi on yllättävää, että ne ovat olemassa rinnakkain; lisäksi on yllättävää, että koliini-2,6-ksylyylieetteribromidi ja bretyllium estävät molemmat mekanismit.
toinen kysymys koskee kolinergisiä kuituja. Vapauttavatko jotkut näistä asetyylikoliinin toimimaan suoraan, ja toiset vapauttavat sen vapauttaakseen noradrenaliinin kaupasta? Hikirauhaset stimuloidaan vapauttamalla asetyylikoliinia, mutta kolinergiset kuidut lihasastioihin koiran hindleg voi varmasti osoittautua kuituja, joiden tärkein tehtävä on vapauttaa noradrenaliinia kaupasta, koska monilla koirilla vasodilataattori vaikutuksia stimulaation ei nähdä, ellei erityisiä toimenpiteitä (kuten käyttö eserine) toteutetaan niiden paljastamiseksi.
käsitys, joka saattaa yhdistää havainnot, on se, että sympaattiset postganglioniset kuidut olivat muiden perifeeristen efferenttien kuitujen tavoin alun perin kolinergisiä. Evoluution aikana, jotta voitaisiin kehittää adrenerginen mekanismi, ne tulivat innervatoi noradrenaliinin varasto, ehkä läsnä kromatiinin kudos, niin että innervaatio joissakin suhteissa muistutti lisämunuaisen ydinmateriaalissa. Jatkokehityksessä kuituja muokattiin niin, että kromatiinikudoksessa oleva noradrenaliini kehittyi itse kuidussa, jolloin todelliset adrenergiset kuidut muodostuivat. Bretyliumin salpaava vaikutus voi kuitenkin viitata siihen, että näilläkin on edelleen jonkinlainen kolinerginen Tausta. Näin ollen postganglionisissa kuiduissa voi olla kolmen kehitysvaiheen edustajia, joiden osuus vaihtelee tervatun kudoksen ja ehkä lajin mukaan.