osoitus siitä, että suhteellisen pienten klonidiiniannosten pitkäaikainen anto vähensi verisuonten vastetta vasodilataattoreihin ja vasokonstriktorilääkkeisiin eläimillä johti tutkimukseen migreenin ehkäisyssä ihmisellä. Lumekontrolloitujen ja avointen hoitotutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että klonidiini pieninä annoksina (75-150 mukia päivässä) on hyödyllinen migreenin ehkäisyssä noin 30-50%: lla potilaista. Kontrolloiduissa ja avoimissa tutkimuksissa päänsäryn esiintymistiheyden tai päänsäryn indeksin on raportoitu vähenevän 50% tai enemmän 40%: lla potilaista. Näin klonidiinin, kuten muidenkin migreenin intervallihoidossa käytettyjen lääkkeiden, voidaan olettaa tehoavan vain osaan potilaista. Vaikka klonidiinia ei ole verrattu suoraan muihin migreenin profylaktisessa hoidossa käytettyihin lääkkeisiin, yleinen kliininen vaikutelma on, että se on vähemmän tehokas kuin pizzotifeeni tai metysergidi. Koska se on suhteellisen hyvin siedetty 75-150 mukin päivittäisillä annoksilla, se on kokeilun arvoinen erityisesti potilailla, joiden katsotaan tarvitsevan profylaktista migreenihoitoa ensimmäistä kertaa, ja kun migreeni esiintyy yhdessä verenpainetaudin kanssa. Migreenin estohoidossa käytetyillä annoksilla, jotka ovat lähes poikkeuksetta matalampia kuin verenpaineessa, klonidiini ei aiheuta hypotensiota ja sitä voidaan käyttää sydän-ja verisuonitautipotilailla. Pääasialliset haittavaikutukset ovat uneliaisuus ja suun kuivuminen, jotka yleensä vähenevät hoidon jatkuessa.