Tutkimuspopulaatio
Kuva 1.
Kuva 1. Ilmoittautuminen ja tulokset.
kaikki satunnaistetut potilaat kuuluivat intent-to-treat-ryhmään, ja turvallisuusanalyysiin otettiin potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. Nostojen syyt näkyvät. Turvallisuusryhmään kuului yhdeksän pertutsumabiryhmään kuuluvaa potilasta ja yksi pertutsumabiryhmään kuuluva potilas, joka sai lumelääkettä, kuten on ilmoitettu.
potilaita otettiin mukaan 12. helmikuuta 2008-7.heinäkuuta 2010. Tämän analyysin tiedonkeruun raja oli 11. helmikuuta 2014. (Ilmoittautuminen ja satunnaistaminen on esitetty kuvassa 1.) Lähtötilanteen ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa tutkimusryhmissä; 630 potilaalla (88, 0%) oli sisäelinten sairaus.Yhteensä 389 potilasta oli kuollut tämän analyysin tekohetkellä. Seuranta-ajan mediaani oli 49, 5 kuukautta (vaihteluväli 0-70) pertutsumabiryhmässä ja 50, 6 kuukautta (vaihteluväli 0-69) kontrolliryhmässä. Kokonaiselossaolon välianalyysin jälkeen toukokuussa 2012 tutkijoille tiedotettiin tutkimusryhmätehtävistä. Heinäkuun ja marraskuun 2012 välisenä aikana yhteensä 48 kontrolliryhmän 406 potilaasta (11, 8%) siirtyi pertutsumabia saavien potilaiden hoitoon.
kokonaiselinaika
Hoitoaikeet
kuva 2.
kuva 2. Kokonaiselossaoloaika.
a-paneelissa esitetään Kaplan-Meier-estimaatit kokonaiselossaoloajasta intention-to-treat-ryhmässä, joka on stratifioitu adjuvantti-tai neoadjuvanttihoidon ja maantieteellisen alueen mukaan. Kokonaiselinajan mediaani pertutsumabia, trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla (pertutsumabiryhmä) oli 56, 5 kuukautta, mikä oli 15, 7 kuukautta pidempi kuin elinaika lumelääkettä, trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla (kontrolliryhmä). Punkkijäljet kertovat tapahtumien sensuroinnista. Paneelissa B esitetään kokonaiselinajan riskisuhteet ja 95%: n luottamusvälit kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan ilman ositusta. Rodun tai etnisen ryhmän määritteli tutkija. ”Other” Sisältää Amerikan intiaanien tai Alaskan alkuperäisasukkaat, kotoperäiset Havaijilaiset tai muut Tyynenmeren saarten asukkaat ja muut populaatiot. Luokka 3+ immunohistokemiallisessa (IHC) analyysissä osoittaa positiivisuutta ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorille 2 (HER2). HER2-statuksen arvioimiseksi ennalta määritetyt alaryhmäanalyysit rajoitettiin potilaisiin, joiden kasvaimien IHC-arvo oli 3+ tai fluoresenssi in situ-hybridisaatio (FISH) positiivinen, koska näiden ryhmien osuus potilaista oli noin 90%. CI tarkoittaa luottamusväliä, ER estrogeenireseptoria ja PGR progesteronireseptoria.
kuolemia ilmoitettiin 168: lla 402 potilaasta (41, 8%) pertutsumabiryhmässä ja 221: llä 406 potilaasta (54 , 4%) kontrolliryhmässä (riskisuhde suosii pertutsumabiryhmää, 0, 68; 95%: n luottamusväli, 0, 56-0, 84; P<0, 001) (Kuva 2a). Kokonaiselinajan mediaani oli pertutsumabiryhmässä 56, 5 kuukautta (95%: n luottamusväli, 49, 3-ei saavutettu) ja kontrolliryhmässä 40, 8 kuukautta (95%: n luottamusväli, 35, 8-48, 3), ero oli 15, 7 kuukautta. Arvioitu Kaplan-Meierin kokonaiselinaika oli pertutsumabiryhmässä 94, 4% (95%: n luottamusväli, 92, 1-96, 7) ja 89, 0% (95%: n luottamusväli, 85, 9-92.1) kontrolliryhmässä 1 vuoden kuluttua; 80, 5% (95% luottamusväli, 76, 5-84, 4) ja 69, 7% (95% luottamusväli, 65, 0-74, 3) 2 vuoden kuluttua; 68, 2% (95% luottamusväli, 63, 4-72, 9) ja 54, 3% (95% luottamusväli, 49, 2-59, 4) 3 vuoden kuluttua; ja 57, 6% (95% luottamusväli, 52, 4) – 62, 7) ja 45, 4% (95%: n luottamusväli, 40, 2-50, 6) 4 vuoden kohdalla. Ennalta määritetyissä alaryhmissä tehdyt eksploratiiviset analyysit osoittivat, että pertutsumabilla on johdonmukainen hyöty (Kuva 2b). Trastutsumabia aiemmin saaneilla potilailla (47 potilasta pertutsumabiryhmässä ja 41 potilasta kontrolliryhmässä) mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman riskisuhde oli 0.80 (95%: n luottamusväli, 0, 44-1, 47).
Herkkyysanalyysit
ne 48 potilasta, joilla ei ollut taudin etenemistä ja jotka siirtyivät vertailuryhmästä pertutsumabihoidon piiriin, olivat kaikki saaneet hoitoa vähintään 2 vuotta. Kun TIEDOT sensuroitiin ensimmäisen pertutsumabiannoksen yhteydessä, kokonaiselinajan mediaani oli pertutsumabiryhmässä 56, 5 kuukautta (95%: n luottamusväli, 49, 3-ei saavutettu) ja kontrolliryhmässä 39, 6 kuukautta (95%: n luottamusväli, 35, 0-45, 1) (riskisuhde 0, 63; 95%: n luottamusväli, 0, 52-0, 78; P<0, 001) (Kuva. S1A Lisäliitteessä, saatavilla osoitteessa NEJM.org). Kun vaihtovuoroiset potilaat suljettiin pois, kokonaiselinajan mediaani oli pertutsumabiryhmässä 56, 5 kuukautta (95%: n luottamusväli, 49, 3-ei saavutettu) ja kontrolliryhmässä 34, 7 kuukautta (95%: n luottamusväli, 31, 2-39, 4) (riskisuhde mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan, 0, 55; 95%: n luottamusväli, 0, 45-0, 67; p<0, 001) (Kuva. S1B Lisäliitteessä).
tutkijan arvioima taudin etenemisvapaa elinaika
kuva 3.
kuva 3. Eloonjääminen ilman taudin etenemistä.
A-paneeli osoittaa Kaplan-Meier-estimaatit tutkijan arvioimasta taudin etenemisvapaasta elinajasta intention-to-treat-populaatiossa stratifioituna adjuvantti-tai neoadjuvanttihoidon ja maantieteellisen alueen mukaan. Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli pertutsumabiryhmässä 18, 7 kuukautta ja kontrolliryhmässä 12, 4 kuukautta, mikä paransi elinaikaa 6, 3 kuukautta. Punkkijäljet kertovat tapahtumien sensuroinnista. Paneelissa B esitetään riskisuhteet ja 95 prosentin luottamusväli tutkijan arvioimassa taudin etenemisvapaassa elinajassa kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan ilman ositusta.
tutkijan arvioimassa intention-to-treat-analyysissä tapahtumia esiintyi 284 potilaalla 402: sta (70, 6%) pertutsumabiryhmässä ja 320 potilaalla 406: sta (78, 8%) kontrolliryhmässä (riskisuhde 0, 68; 95%: n luottamusväli 0, 58-0, 80; p<0, 001) (Kuva 3a). Alaryhmäanalyysien tulokset olivat yhdenmukaiset (kuvio 3B). Mediaanit olivat muuttumattomia toukokuun 2012 välianalyysistä (18.7 kuukautta pertutsumabiryhmässä ja 12, 4 kuukautta kontrolliryhmässä, parannus 6, 3 kuukautta).5
hoitovasteen kesto
hoitovasteen kesto arvioitiin riippumattomasti potilailla, joilla varmistettiin osittainen tai täydellinen vaste primaarianalyysin aikaan (275 potilasta pertutsumabiryhmässä ja 233 potilasta kontrolliryhmässä). Vasteen keston mediaani oli 20, 2 kuukautta pertutsumabiryhmässä (95%: n luottamusväli 16, 0-24, 0) ja 12, 5 kuukautta kontrolliryhmässä (95%: n luottamusväli 10, 0-15, 0).
Rintasyöpähoidot Tutkimushoidon lopettamisen jälkeen
Taulukko 1.
Taulukko 1. Tutkimushoidon keskeyttäneiden potilaiden saamat rintasyöpähoidot.
niistä 704 potilaasta, jotka saivat rintasyöpähoitoja tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, eri lääkkeitä saaneiden potilaiden osuudet olivat tasapainossa kahdessa tutkimusryhmässä (Taulukko 1). PERTUTSUMABIRYHMÄN potilaista 72, 9% ja kontrolliryhmän potilaista 71, 5% saivat HER2-kohdennettua hoitoa.
Hoitoaltistus
turvallisuusryhmään kuuluvien potilaiden tutkimussyklien lukumäärän mediaani oli 24 pertutsumabiryhmässä (vaihteluväli 1-96; 197 potilasta sai enemmän kuin mediaani) ja 15 kontrolliryhmässä (vaihteluväli 1-67). Potilaat, jotka siirtyivät pertutsumabiryhmään, saivat 22, 5 pertutsumabisykliä (vaihteluväli 1-28 sykliä), mikä oli samaa luokkaa kuin turvallisuusryhmässä pertutsumabia saaneiden potilaiden hoitosyklien mediaani. Dosetakselialtistus ei muuttunut tulosten välillä (mediaani, 8 hoitosykliä kummassakin ryhmässä).
haittavaikutusprofiili ja Sydänturvallisuus
kaikki potilaat
Taulukko 2.
Taulukko 2. Haittatapahtumat Dosetakselihoidon lopettamisen jälkeen Turvallisuusryhmällä.
haittatapahtumien esiintyvyys pysyi primaarianalyysin mukaisena; uusina haittatapahtumina raportoitiin päänsärkyä, ylähengitystieinfektioita ja lihasspasmeja, joiden ero ryhmien välillä oli vähintään 5 prosenttiyksikköä. Useimmat tapaukset olivat vaikeusasteita 1 tai 2 ja niitä esiintyi dosetakselin annon aikana ja vähenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäliitteen taulukossa S1 on luettelo kaikista yleisimmistä haittatapahtumista, joita esiintyi vähintään 25%: lla tai joissa esiintyi vähintään 5 prosenttiyksikön ero tutkimusryhmien välillä. Taulukossa 2 on esitetty dosetakselihoidon lopettamisen jälkeen esiintyvien samojen yleisimpien haittavaikutusten esiintyvyys.
the rate of left ventrikular dysfunction, as defined by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0,ja New York Heart Association, 6 oli jonkin verran pienempi pertutsumabiryhmässä kuin kontrolliryhmässä (6, 6% vs. 8, 6% ). Pertutsumabiryhmässä havaittiin 40 kuukauden jälkeen yksi uusi oireinen vasemman kammion toimintahäiriö, joka hävisi 3 kuukauden kuluttua, kun molemmat vasta-aineet lopetettiin. LVEF-arvo laski vähintään 10% lähtötilanteesta Alle 50%: iin absoluuttiseksi arvoksi 24 potilaalla 394: stä (6, 1%) pertutsumabiryhmässä ja 28 potilaalla 378: sta (7, 4%) kontrolliryhmässä. 21 potilaalla 24: stä (87.5%) pertutsumabiryhmässä ja 22 potilasta 28: sta (78, 6%) kontrolliryhmässä.
useimmat kuolemantapaukset johtuivat taudin etenemisestä (150 potilaalla 408: sta pertutsumabiryhmässä ja 196 potilaalla 396: sta kontrolliryhmässä). Muita kuolinsyitä olivat kuumeinen neutropenia tai infektio (7 potilaalla 408: sta pertutsumabiryhmässä ja 6 potilaalla 396: sta verrokkiryhmässä) ja syyt, jotka luokiteltiin ”muuksi” tai ”tuntemattomaksi” (12 potilaalla 408: sta pertutsumabiryhmässä ja 15 potilaalla 396: sta verrokkiryhmässä).
Vaihtovuoroinen populaatio
uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu vertailuryhmän potilailla, jotka siirtyivät saamaan pertutsumabia. Useimmat tapahtumat olivat luokkaa 1 tai 2. Crossover-ryhmän 221 tapauksesta 7 oli luokan 3 tapahtumia ja 2 luokan 4 tapahtumia (ripuli ja nestehukka samalla potilaalla). Yksi kuoli tuntemattomasta syystä. Oireellista vasemman kammion toimintahäiriötä ei havaittu crossoverin jälkeen. Kahdella potilaalla LVEF laski oireettomasti.