marraskuussa 2013 alkoi Sonia Dolingerin kamppailu vakavan väsymyksen, päänsäryn ja suunnattoman poskiontelokivun kanssa. ”Tuntui kuin minulla olisi ollut mononukleoosi”, hän sanoo. ”Nukuin tuntikausia, ja kun heräsin, minusta tuntui, että minun piti nukkua enemmän.”
Dolinger, tuolloin 39, oli ilmoittautunut Marylandin yliopiston hoitotyön maisteriohjelmaan tarkoituksenaan hoitaa syöpäpotilaita. Hän oli kolmen äiti — nuorin vain 5 – vuotias-ja oli ollut täysipäiväinen hoitaja äidilleen, joka oli juuri kuollut munasarjasyöpään. ”Yritin lukea väsymyksen suruksi tai stressiksi, mutta syöpä oli aina mielessäni”, hän sanoo.
hän kävi perusterveydenhuoltolääkärillään, joka löysi turvonneet imusolmukkeet Dolingerin korvan läheltä. Verikokeet paljastivat korkean valkosolumäärän. Epätoivoisena päästäkseen oireidensa ytimeen Dolinger pyysi Korva -, nenä-ja kurkkutautien erikoislääkäriä poistamaan ja testaamaan yhden solmuista. Diagnoosi: krooninen lymfaattinen leukemia (KLL), syöpä lymfosyyttien eli B-solujen, joka alkaa luuytimessä ja siirtyy veren ja joskus imusolmukkeiden.
KLL iskee yli 20 000 ihmiseen Yhdysvalloissa vuosittain, mukaan American Cancer Society, ja vaikuttaa enemmän miehiä kuin naisia. Joidenkin tutkimusten mukaan Vietnamin sodassa käytetylle myrkylliselle rikkakasvien torjunta-aineelle Agent Orangelle altistuneilla ihmisillä on suurempi riski sairastua KLL: ään. Toiset viittaavat geneettisiin riskitekijöihin: Ihmiset, joilla on ensimmäisen asteen sukulainen KLL on kaksi tai neljä kertaa todennäköisemmin sairastua tautiin. Mutta useimmat ihmiset KLL, mukaan lukien Dolinger, tauti johtuu käsitellään huono käsi.
KLL: ssä leukemiasolut kerääntyvät hitaasti luuytimeen ja lopulta syrjäyttävät normaalit valkosolut, punasolut ja verihiutaleet. Koska KLL: n tunnusmerkki on epänormaali verenkäyttö, useimmat potilaat huomaavat, että heillä on tauti lähes vahingossa rutiinitarkastuksen aikana. ”Vertaan potilaitani siihen, että leukemiasolut ovat kuin puutarhassanne kasvavia rikkaruohoja. Jos se on täynnä rikkaruohoja, hyvä aine ei voi kasvaa läpi”, sanoo tohtori David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz leukemian hoidon huippuosaamisen professori Perelman School of Medicinessä ja soluterapian ja elinsiirron johtaja Penn Medicinessä Philadelphiassa.
historiallisesti lääkärit pitivät KLL: ää parantumattomana sairautena, jolla oli rajalliset hoitovaihtoehdot, joista yksikään ei ollut parantava. Potilaat vastasivat joko aloitushoitoon, joskus useiden vuosien ajan, ennen kuin he lopulta uusiutuivat tai heidän sairautensa paheni kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta (refraktaarinen KLL). Nyt lääkäreillä on arsenaalissaan enemmän työkaluja kuin koskaan KLL: n torjumiseksi, mukaan lukien yli puoli tusinaa kemoterapiatonta hoitoa.
” KLL: n hoitoympäristö on muuttunut dramaattisesti viimeisen vuosikymmenen aikana sekä uusiutunutta tautia sairastavien että etulinjan hoitoa saavien osalta”, sanoo tri Nitin Jain, leukemian laitoksen apulaisprofessori Teksasin yliopiston MD Andersonin syöpäkeskuksesta Houstonista. ”Kohdennettujen hoitojen, mukaan lukien yksi lääke ja yhdistelmähoito, kehittämisen myötä potilaat saavuttavat kestävämpiä remissioita ja paremman elämänlaadun.”
tutkijat eivät vieläkään täysin ymmärrä, mikä laukaisee KLL: n tai miten sen eteneminen voidaan lopullisesti estää. He eivät tiedä, miksi KLL usein palaa hoidon jälkeen tai miksi jotkut potilaat eivät reagoi lainkaan. Monilla tauti uusiutuu vuosia ja vaatii useita hoitojaksoja. Onneksi uusien hoitovaihtoehtojen ja yhdistelmähoitojen avulla KLL on siirtymässä yhä enemmän parantumattomasta kroonisesta sairaudesta kerran hoidettavaksi syöväksi.
TREATMENT ODYSSEY
kun dolingerin kaltaiset potilaat saavat KLL-diagnoosin, he tuntevat usein, että heidän tulevaisuutensa on pyyhitty pois. ”Sanojen ’parantumaton sairaus’ kuuleminen oli kuin olisi saanut potkun vatsaan”, Dolinger sanoo.
etsittyään vastauksia internetistä Dolinger sai tietää mahdollisesti parantavasta hoidosta nimeltä Imbruvica (ibrutinibi). ”Muistan lukeneeni potilaasta, joka otti imbruvicaa ollessaan saattohoidossa. Muutamassa viikossa hän sai elämänsä takaisin, Dolinger kertoo. ”Se antoi minulle toivoa.”
hän liittyi online-tukiryhmään, jossa KLL: ää sairastavat veteraanipotilaat sanoivat kaikki samaa: Katso KLL: n erikoislääkäriä. Kahden kuukauden kuluttua Dolinger istui tohtori Bruce Chesonin, Georgetownin hematologian ja onkologian osaston apulaispäällikön edessä Lombardi Comprehensive Cancer Centerissä Washington D. C: ssä. Cheson on hoitanut KLL-potilaita vuosikymmeniä, mutta Dolingerin ensivierailun aikana hän kertoi, että paras tapa on olla tekemättä mitään. Hän määräsi Adderallia, tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriöön tarkoitettua lääkettä, lievittääkseen naisen väsymystä ja laittoi hänet tarkistusrytmiin veriarvojen seuraamiseksi.
toisin kuin kiinteät kasvaimet-esimerkiksi rinta—, eturauhas-ja keuhkokasvaimet-joissa keskiössä on varhainen havaitseminen ja välitön hoito, KLL: n ensilinjan lähestymistapa on joskus katsella ja odottaa. Dating takaisin 1980-ja 1990-luvulla, useat tutkimukset raportoitu ei eloonjäämisetuja hoitoon KLL diagnoosin jälkeen. ”Jos hyppäämme hoitoon liian nopeasti, saatamme altistaa potilaat myrkyille ilman mitään hyötyä”, sanoo tri Tanya Siddiqi, hematologi-onkologi City of Hopessa Duartessa Kaliforniassa.
lääkärit perustavat hoitopäätöksen taudin etenemisestä osoitettuun näyttöön kansainvälisen kroonisen lymfaattisen leukemian Työpajan laatimien ohjeiden mukaisesti. Tekijöitä ovat muun muassa, suurentuneet imusolmukkeet, perna tai maksa; vähentynyt veren ja verihiutaleiden määrä; merkkejä autoimmuunihemolyyttisestä anemiasta ja flunssan kaltaisista oireista. Kun
on hoidon aika, lääkäreillä on liuta lääkevaihtoehtoja, kuten:
- kemoterapiaa, kuten Fludara (fludarabiini), Bendeka (bendamustiini) ja Cytoxan (syklofosfamidi).
- kohdennetut hoidot-kinaasi-inhibiittorit, jotka estävät syöpäsolujen kasvureittejä, kuten Imbruvica ja Zydelig (idelalisib), ja BCL-2-proteiinit, jotka säätelevät solujen kasvua ja solukuolemaa, kuten Venclexta (venetoclax).
- monoklonaaliset vasta-aineet, jotka kiinnittyvät tiettyyn proteiiniin (CD20) tautia aiheuttavien B-solujen pinnalla ja tappavat soluja, kuten Rituksaani (rituksimabi), Arzerra (ofatumumabi) ja Gazyva (obinututsumabi).
kun 71-vuotias Terry Evans sai KLL-diagnoosin vuonna 2000, tehokkaimmat hoitovaihtoehdot olivat kemoimmunoterapia (kolmen lääkkeen sekoitus Fludaraa, Cytoxania ja Rituxania, yleisemmin FCR) ja luuydinsiirto. Kalifornian Long Beachin kaupungin tietotekniikkapäällikkönä työskennellyt Evans seilasi vuosikausia lähes oireettomana.
”oletin kuuluvani siihen onnekkaaseen 20-30 prosenttiin potilaista, jotka eivät tarvitse hoitoa”, hän sanoo. Evans lopetti uransa vuonna 2005. Sitten vuonna 2007 hänen valkosolumääränsä kaksinkertaistui kuukaudessa. Se kaksinkertaistui jälleen seuraavassa kuussa. Hän alkoi kärsiä yöhikoilusta, väsymyksestä ja lihasheikkoudesta ja laihtui. ”Olin niin heikko, että minun piti istua suihkun jälkeen alas vain kuivuakseni”, hän sanoo.
Silloin hän päätti mennä asiantuntijan puheille. Kävi ilmi, että Evans oli sairastunut autoimmuunihemolyyttiseen anemiaan, KLL: n komplikaatioon, jossa immuunijärjestelmä hyökkää omia punasolujaan vastaan. ”Lääkäri katsoi vertani mikroskoopilla ja otti minut sairaalaan”, Evans kertoo. ”Jos en olisi tullut sisään, lääkäri sanoi, Olisin Kuollut 48 tunnin kuluessa.”
kun hänen autoimmuunisairautensa oli saatu hallintaan, Evans liittyi kolmen lääkkeen kliiniseen tutkimukseen, jossa tutkittiin BCL-2-inhibiittoria nimeltä navitoclax (entinen ABT-263), bendeka ja Rituxan. Hänen veriarvonsa palautuivat normaaleiksi hoidon aikana, mutta hoito tuhosi hänen maksaentsyyminsä ja pakotti hänet keskeyttämään tutkimuksen.
kaksi vuotta myöhemmin hän ilmoittautui toiseen kokeeseen, jossa verrattiin Imbruvicaa Arzerraan. Hän osallistui oikeudenkäyntiin molempiin ryhmiin, minkä jälkeen hän repsahti uudelleen. Toukokuussa 2017 Evans osallistui kolmanteen koitokseen, jossa hän jäi Imbruvicaan ja lisäsi Venclextaa. ”Kuukauden sisällä yhdistelmähoidosta veriarvoni olivat alhaisimmat kahdeksaan vuoteen”, Evans sanoo. ”Lääkärini testasi minimaalisen jäännössairauden (MRD), testasi yhden 100000 solusta, eikä löytänyt ELIMISTÖSTÄNI yhtään KLL: ää.”
tämänkaltainen hoitokaruselli on normaali KLL-potilailla, mutta myös todisteet MRD: stä hoidettujen potilaiden keskuudessa ovat yhä yleisempiä. Kun Dolinger kastoi varpaansa hoitoaltaaseen marraskuussa 2016, SOLUNSALPAAJAHOIDOT KLL: lle olivat jäämässä pois suosiosta ja Evansin uusimman lääkecocktailin kaltaisista uusista agenteista oli tulossa vakioterapiaa. Useat tutkimukset raportoivat, että nämä lääkeaineet tuottivat parempia tuloksia ja vähemmän toksisuusepäilyjä.
kohdennetun hyökkäyksen käynnistäminen
on näyttöä siitä, että kohdennettu hoito, kuten Imbruvica, voi vähentää infektioiden määrää ajan myötä ja saattaa auttaa palauttamaan potilaiden immuunijärjestelmän ennalleen. Asiantuntijat, kuten Toht. John Allan, apulaisprofessori lääketieteen Division hematologian ja lääketieteellisen onkologian New York-Presbyterian ja Weill Cornell Medicine New Yorkissa, väittävät, että Imbruvica, erityisesti, on niin tehokas muuttamaan KLL: n luonnonhistoria, että hoidetut potilaat voivat lähestyä elinajanodote koko väestön.
heinäkuussa tehty tutkimus, johon osallistui yli 500 potilasta, joilla oli vastikään diagnosoitu KLL, osoitti, että Imbruvican ja Rituxanin yhdistelmä pysäytti leukemian etenemisen 89, 4%: lla osallistujista noin kolme vuotta myöhemmin verrattuna 72: een.9% niistä, jotka saivat perinteisen kemoterapia yhdistelmä-FCR. Lisäksi kolmen vuoden kuluttua yhdistelmähoitoa saaneista 98,8 prosenttia vastasi perinteistä hoitoa saaneista 91,5 prosenttia.
tällä hetkellä tutkijat tutkivat yhdistelmähoitoa, jossa Imbruvica yhdistetään Venclextaan, samaan hoito-ohjelmaan, jota Evans on käyttänyt. Vuonna 2019 New England Journal of Medicine-tutkimuksessa tutkijat raportoivat, että yhdistelmälääkkeiden 12 syklin jälkeen 88 prosentilla osallistujista ei ollut merkkejä syövästä ja 61 prosentilla oli remissio, jossa MRD oli huomaamaton. Tutkijat testaavat myös, voiko kolmen lääkkeen hoito — Imbruvica, Venclexta ja Gazyva — parantaa vasteita entisestään.
”huonona puolena on se, että monet näistä vaihtoehdoista ovat elinikäisiä hoitoja, ja jokainen vaihtoehto tuo mukanaan jonkinlaisen myrkyllisyyden tason”, Porter sanoo. ”Siksi’ katsella ja odottaa ’ on ensisijainen ensimmäisen linjan strategia.”Koska KLL: ää on kahdenlaisia — nopeasti kasvavia ja hitaasti kasvavia — tarkkailu on avainasemassa. Molemmat potilastyypit näyttävät klinikalla samalta, mutta niillä on erilaiset veri -, perimä-ja proteiinimerkit.
nämä merkkiaineet auttavat lääkäreitä tunnistamaan, mitkä potilaat etenevät todennäköisimmin, mutta myös sen, mikä hoitomuoto voisi toimia parhaiten. ”Osa näistä riskiominaisuuksista muuttuu ajan myötä ja eri tekijöiden vaikutuksesta”, Siddiqi sanoo. ”Ennen kuin potilas aloittaa hoidon, vaihtaa lääkkeitä tai aloittaa uuden hoidon, hänen pitäisi tarkistuttaa prognostiset merkkiaineet uudelleen.”
kun odotus on ohi, paras alkuhoito riippuu potilaan iästä, lääketieteellisistä seikoista, hoidon syystä ja henkilökohtaisista mieltymyksistä. Jotkut potilaat suosivat suun kautta otettavaa lääkettä infuusioiden sijaan, toiset haluavat välttää elinikäistä hoitoa, ja vielä toisilla on alhainen haittavaikutusten toleranssi. ”Joten voimme valita ja räätälöidä hoitoja näiden eri vaihtoehtojen mukaan”, Allan sanoo.
Dolingerin ajan koittaessa hän työskenteli kokopäiväisesti leukemian & Lymfoomayhdistyksen vanhempana kampanjapäällikkönä. Hän alkoi tutkia kliinisiä kokeita ja ilmoittautui lääkärinsä opastuksella Ohion osavaltionyliopiston kolmen lääkkeen kokeeseen, jossa tutkittiin Gazyvaa, Imbruvicaa ja Venclextaa. ”Se oli yksi ensimmäisistä kliinisistä kokeista, jossa oli lopullinen pysähdyspiste: 16 kuukautta”, Dolinger sanoo. ”Sanoin lapsille meneväni hoitoon eri tilassa ja palaavani ja paranevani — ja siihen minä todella uskoin.”
mutta hänen retkensä hoitotilaan oli raastava. Kuten useimmat potilaat, Dolinger sai infuusioreaktion ensimmäisen Gazyva-annoksen jälkeen. Koska syöpäsolut kuolevat joukoittain, potilaat kokevat usein pahoinvointia, flunssan kaltaisia oireita ja puristava tunne rinnassa. Ensimmäisen hoitonsa iltana Dolinger heräsi hotellihuoneestaan hikisenä, kuumeisena ja kauttaaltaan kipeänä. ”Suuntasin suoraan ensiapuun”, hän sanoo. ”Sain hoidosta merkittävän maksavaurion, joten minua pidettiin tarkkailtavana. Sitten minulle tuli verenmyrkytys ja toinen keuhkoni romahti.”
Dolinger toipui reaktiosta, huomasi valkosolumääränsä laskeneen normaalille tasolle ja jatkoi tutkimusta. Kuusi kuukautta ensimmäisen hoitokerran jälkeen luuydinbiopsiassa hänen elimistöstään ei löytynyt merkkejä sairaudesta — 90% hänen soluistaan oli ollut KLL-positiivisia tutkimuksen alussa. Hän suoritti 16 kuukautta kestäneen oikeudenkäynnin. Hän säilytti mrd-negatiivisen statuksensa kokeilun jälkeen, mutta sai vakavia sivuvaikutuksia infektioista lisämunuaisen vajaatoimintaan, joka kesti koko vuoden. ”Nyt alkaa taas tuntua normaalilta”, hän sanoo.
iso kysymysmerkki
jokaisella KLL: ää sairastavalla potilaalla on erilainen tautirata. Osa potilaista katsoo ja odottaa vuosikymmeniä. Toiset saavat aluksi kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa ja menevät remissioon määräämättömäksi ajaksi. Tyypilliseen KLL-kurssiin kuuluu kuitenkin tautivapaan remission jaksoja hoidon lomassa.
riippumatta siitä, mihin leiriin potilaat joutuvat, tiedot pitkäaikaistuloksista puuttuvat. ”Jotkut näistä uusista aineista, kuten Imbruvica, ovat olleet olemassa vasta vuodesta 2010, joten emme tiedä, mitä vaikutuksia pitkäaikaisella, jatkuvalla hoidolla on”, Allan sanoo. ”Lisäksi monia näistä hoidoista käytetään loputtomiin, kunhan ne ovat tehokkaita. Yli 100 000 dollarin vuosihinta on suunnattoman kallis.”
vaikka hoito tehoaisi, potilaat uusiutuvat usein. Kun näin tapahtuu, kimeerinen antigeenireseptori (CAR) – T-soluhoito voi olla vaihtoehto. Tämän hoidon avulla lääkärit poistavat henkilön
T-solut, rakentavat ne uudelleen tunnistamaan KLL-spesifisen proteiinin nimeltä CD19 ja asettavat ne takaisin potilaaseen syöpäsolujen torjumiseksi. Mutta toisin kuin elinikäinen kohdennettu hoito, CAR-T — soluhoito on kertaluonteinen hoito-sellainen, jota todennäköisesti testataan edelleen ja työnnetään pidemmälle hoitoketjussa.
”on saatu hämmästyttäviä tuloksia erittäin refraktorisilla potilailla, joilla ei ole muita vaihtoehtoja. Osa potilaista on monen vuoden päässä, eikä heidän kehossaan ole havaittavaa sairautta, Allan sanoo. Suurin ongelma: vain 25-35 prosenttia potilaista saavuttaa pysyviä remissioita tai ei merkkejä syövästä kohtuullisen ajan.
nekin luvut alkavat muuttua. City of Hopessa Siddiqin tiimi seurasi 23: a potilasta, joilla oli refraktaarinen KLL keskimäärin yhdeksän kuukauden ajan ja havaitsi, että yli 80% heistä saavutti yleisen remission noin 45%: lla täydellisistä remissioista ja noin 70%: lla oli MRD-negatiiviset tulokset veri-ja luuydinbiopsioissa kuukauden kuluessa CAR-T: n solujen vastaanottamisesta. Nämä tulokset kestivät kolmen, kuuden ja yhdeksän kuukauden seurannassa, ja kolmea potilasta on nyt seurattu yli vuoden ajan ilman taudin uusiutumista. ”Nyt tutkimme, voiko CAR-T-soluhoidon yhdistäminen Imbruvicaan tuottaa vielä parempia vasteita”, Siddiqi sanoo.
sillä välin dolingerin ja Evansin kaltaiset ihmiset tuntevat hieman pelaavansa venäläistä rulettia. Dolingerin oikeudenkäynti päättyi helmikuussa 2018, ja hän on siitä lähtien keskittynyt vahvistamaan immuunijärjestelmäänsä. Evans on käyttänyt Imbruvica / Venclexta-hoitoa lähes 14 kuukautta, ja hänen veriarvonsa ovat normaalitasolla. ”Mutta katson aina askeleen eteenpäin siltä varalta, että repsahdan uudelleen”, hän sanoo.
tutkijat uskovat yhä enemmän, että toivoon on syytä. Vaikka näiden uudempien, tehokkaampien aineiden ei vielä tiedetä olevan parantavia, niiden potilaiden määrä, joilla on refraktaarinen KLL, alkaa pienentyä. ”On edelleen potilaita, jotka kehittävät vastustuskykyä jopa uudempia aineita vastaan, mutta he muodostavat yhä pienemmän osuuden KLL-potilaista”, Porter sanoo.
uusien ja parempien hoitojen myötä KLL on hitaasti muuttumassa elinikäistä hoitoa vaativasta kroonisesta sairaudesta syöväksi,jonka lääkärit voivat hävittää. ”Emme tiedä, olemmeko vielä perillä, mutta uskon, että voimme alkaa miettiä sen mahdollista parantamista”, Porter sanoo.
Evansin ja Dolingerin kaltaiset ihmiset puolustavat asiaa, osallistuvat kliinisiin kokeisiin, lisäävät tietoisuutta uusista terapeuteista ja jopa keräävät rahaa tutkimuksen edistämiseksi parannuskeinoa varten. Sen jälkeen, kun hoito aloitettiin vuonna 2008, Evans on auttanut potilaita, joilla on vastikään diagnosoitu ja tulenkestävä sairaus tukiryhmässä. Kautta hänen työnsä KLL Society, Evans auttoi perustamaan yli 31 KLL-erityinen tukiryhmä luvut eri puolilla Yhdysvaltoja. ja kaksi Kanadassa. ”Tukiryhmän vetäjien kouluttamisesta on tullut minulle kuin toinen ura”, hän sanoo.
Leukemia & Lymfoomayhdistyksessä tekemänsä työn kautta Dolinger on luonut uraa myös KLL-maailmassa. Hänelle kyse on pikemminkin toiminnasta kuin sivustakatsomisesta — ja siitä on tullut perheen yhteinen asia. ”Poikani ovat yhdessä keränneet 60000 dollaria KLL-tutkimusta varten”, hän sanoo. ”Se on heidän tapansa auttaa äitiä.”