teksti
numeromerkkiä (#) käytetään tässä kohdassa, koska on näyttöä siitä, että char-oireyhtymä (CHAR) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 6p12 olevassa tfap2b (601601) – geenissä.
kliiniset piirteet
Davidson (1993) kuvaili suurta perhettä, jossa 9 jäsenellä 6 sisaruksesta 3 sukupolvessa oli avoin valtimotiehyt (PDA; KS.607411) yhdessä epätavallisten kasvonpiirteiden kanssa, nimittäin leveä, korkea otsa, litteä profiili ja lyhyt nenä, jossa leveä, litistynyt kärki. Kasvonpiirteet näyttivät noudattavan autosomaalista dominoivaa sukutaulukuviota, jossa oli vähintään 1 tapaus miesten välisestä lähetyksestä; PDA: ssa näkyi puutteellinen penetranssi. PDA: n mukaan perhe oli paikalla 2 muussa jäsenessä, joista yhdellä sanottiin olevan kasvonpiirteet ja yhdellä Ei.
Pierpoint ja Sletten (1994) käyttivät eponyymiä Char-syndroomaa familiaaliseen kämmenmikroon, jolla oli epätavallisia kasvonpiirteitä, kuten pitkä philtrum, alaspäin työntyvä kämmenen halkeama ja paksut huulet. He kertoivat uudesta perheestä,jossa 7 jäsenellä oli kämmenmikro. Ennenaikainen syntymä ei ollut tekijä kenellekään näistä yksilöistä. PDA oli ollut ainoa muoto synnynnäinen sydän anomalia läsnä perheenjäsenten lukuun ottamatta yksi 8-vuotias poika, jolla oli pieni lihaksikas kammion väliseinän vika. Kolme sukupolvea vaikutti autosomaalisesti dominoivassa polveutumiskuviossa.
Sletten and Pierpont (1995) havaitsi 7 sukulaista 5 sisaruksessa kolmessa sukupolvessa perheessä, jolla oli avoin valtimotiehyt ja hieman epätavallinen ilme, jossa oli näkyvä keskipinta ja nenän silta venyi ja litistyi, silmät olivat leveät, palpebraalinen halkeama alaspäin, lievä ptoosi, paksut huulet ja ilmeisesti hieman matalat korvat. Kuvio oli autosomaalisen dominantin periytymisen mukainen, vaikka mitään miesten välistä transmissiota ei havaittu. Sletten and Pierpont (1995) antoi laajan taulukon raportteja familiaalinen PDA. He viittasivat Charin (1978) raportoimaan oireyhtymään, jossa valtimotiehyt yhdistettiin paljon erikoisempiin kasvoihin, joilla oli lyhyet philtrum-huulet, ”duck-bill” – huulet, ptoosi ja matalat korvat. Temple (1992) kuvasi myös tätä oireyhtymää viitaten siihen Charin oireyhtymänä.
Slavotinek et al. (1997) kuvaili perheen PDA, erottuva kasvojen ulkonäkö (kulmakarva leimahtaa, lyhyt nenä, ja ”duck-bill” huulet), polydactyly, ja viides sormi clinodactyly. Kasvonpiirteiden katsottiin vastaavan Charin oireyhtymää. Se vaikutti seitsemään jäseneen 3 sukupolvesta, ja 2 tapauksessa mies-mies-siirto. Tämä oli ensimmäinen raportti siihen liittyvästä polydaktyliasta, joka oli tyypiltään interstitiaalinen. Kuvituksena oli yhden potilaan jalka, jossa oli 2 varvasta kiinnitettynä neljänteen jalkapöydänluuhun. Fenotyypin kehitys iän myötä huomattiin; kasvolöydökset vanhemmissa sukulaisissa olivat vähäisempiä ja’ ankkalehdon ’ huulet vähemmän näkyviä.
Satoda ym. (1999) kuvassa tunnusomaisia kasvonpiirteitä, mukaan lukien lyhyt philtrum, näkyvät huulet, litteä nenäsilta ylöspäin kääntyvillä naruilla ja ptoosi. Ne havainnollistivat myös käden muutoksia: puuttuvat viidennet keskimmäiset falangit, joilla on hypoplasia viidennessä proksimaalissa ja distaalisessa falangissa.
Zannolli ym. (2000) kertoi isän ja tyttären sairastavan Charin oireyhtymää. Molemmilla oli tyypilliset kasvonpiirteet sekä karsastus ja jalkojen poikkeavuudet. Tyttärellä oli myös patentti ductus arteriosus. Molemmilla potilailla oli supernumeraariset Nännit (163700), mitä ei ole aiemmin kuvattu Charin oireyhtymässä.
Sweeney ym. (2000) kertoi äidistä, pojasta ja tyttärestä, joilla oli Charin syndrooman tyypilliset kasvonpiirteet. Pojalla oli viidennen sormen distaalisten välilevyjen sinfalangismi, johon liittyi ihon ylittävien ryppyjen ja klinodaktylian häviäminen. Äidillä oli samanlaisia digitaalisia piirteitä, ja tyttärellä niitä sanottiin olleen, mutta tekijät eivät itse tutkineet niitä.
Mani ym. (2005) tutkittu suuri 3-sukupolven perheen Char oireyhtymä (perhe K144), jossa oli 22 vaikuttaa yksilöiden, mukaan lukien 9 PDA, kasvojen dysmorphism, ja clinodactyly, ja 13 joka osoitti dysmorphology ja clinodactyly ilman PDA. Lisäksi oli 1 velvoitettu kantaja, joka oli nonpenetrant kaikille ominaisuuksille, ja 1 lapsi kuoli vastasyntyneen aikana sydämen vajaatoiminnasta, kanssa coarctation aortan, bicuspid aorttaläpän, ja suuri PDA. Kaikki 9 PDA-potilasta, mukaan lukien kuollut pienokainen, syntyivät normaalista raskaudesta lähtien, ja heidät diagnosoitiin vastasyntyneen kauden ja 30 vuoden iän välisenä aikana. Näin, tässä perheessä, PDA osoitti epätäydellinen penetrance, kun taas Dysmorfinen facies ja clinodactyly osoitti todisteita korkea penetrance. Lisäarviointi perheenjäsenten paljasti lisäominaisuuksia erottelevat kanssa häiriö, mukaan lukien hypodontia 14 kärsivien yksilöiden, jotka säilyttivät ensisijainen hampaat ja joko osittain tai kokonaan puuttui toissijainen hampaat, ja parasomnia 13, johon unissakävely liittyy ruokaa hakevan käyttäytymistä. Oli myös 10 sairastunutta perheenjäsentä, joilla oli ulkoneva takaraivoluu, jonka päällä oli karkeaa karvaa; kussakin tapauksessa takaraivon rajalla oli terävä harjanne, joka viittasi kraniosynostoosiin. Mitään näistä lisäominaisuuksista ei havaittu yhdelläkään perheenjäsenellä, jolla ei ollut vaikutusta. Mani ym. (2005) tutki myös sairastunutta isää ja 2 tytärtä, joilla on Charin oireyhtymä (perhe K145). Kaikki näytteillä PDA, dysmorfiset kasvot, ja clinodactyly; isän sisar oli myös raportoitu vaikuttaa. Mani ym. (2005) totesi, että sormiklinodaktylian lisäksi molempien sukukuntien jäsenillä oli vaihtelevasti neljännen ja viidennen varpaan klinodaktyliaa, ja neljännen ja viidennen varpaan syndaktyliaa havaittiin 4 sairastuneella yksilöllä.
kartoitus
Satoda ym. (1999) teki linkage analyysi 2 aiemmin raportoitu multigenerational kindreds Char syndrome (Char, 1978; Sletten and Pierpont, 1995). Yhteys löytyi useiden polymorfisten DNA-merkkiaineiden kartoituksella 6p21-p12: een. D6s1638: lla havaittiin maksimissaan 2 pisteen lod-arvo 8,39 pisteellä Theta = 0,00. Haplotyyppianalyysissä todettiin rekombinantteja tapahtumia, jotka määrittelivät Char-oireyhtymän lokuksen suurella todennäköisyydellä 3, 1 cM: n alueelle.
molekyyligenetiikka
Satoda ym. (2000) käytti positionaalista kandidaattigeenistrategiaa ja kartoitti TFAP2B: tä (601601), koodaten transkriptiotekijää, joka ilmentää neuraalisia harjusoluja, Char-oireyhtymän kriittiselle alueelle ja tunnistivat heterotsygoottisia missense-mutaatioita, jotka muuttavat säilyneitä jäämiä 2 sairastuneessa perheessä (601601.0001-601601.0002). Mutantit TFAP2B-proteiinit dimerisoituivat kunnolla in vitro, mutta sitoutuivat epänormaalisti TFAP2-kohdesekvenssiin. Molempien mutanttien dimerisaatio normaalilla TFAP2B: llä vaikutti haitallisesti transaktivaatioon, mikä osoitti dominoivan negatiivisen mekanismin. Satoda ym. (2000) totesi, että heidän työnsä osoittaa, että TFAP2B on rooli ductal, kasvojen, ja raajojen kehitystä ja ehdottaa, että Char oireyhtymä johtuu derangement neural crest solujohdannaisten.
Zhao et al. (2001) tutki 8 potilasta, joilla oli Char-oireyhtymä, ja havaitsi 4 uutta mutaatiota TFAP2B-geenissä; 3 esiintyi perusalueella (601601.0003-601601.0005) ja toinen vaikutti säilyneeseen py-motiiviin transaktivaatioalueella (601601.0006). Zhao ym. (2001) havaitsi, että kaikki 4 mutaatiota sekä 2 aiemmin tunnistettua mutaatiota perusalueella olivat hallitsevia-negatiivisia vaikutuksia, kun ne ilmaistiin eukaryoottisissa soluissa. Sairastuneilla henkilöillä, joilla oli py motif-mutaatio, oli suuri patenttitiehyt arteriosuksen esiintyvyys, mutta vain lieviä kasvojen ja käsien poikkeavuuksia verrattuna henkilöihin, joilla oli perusluonteinen (DNA: ta sitova) mutaatio. Kirjoittajat päättelivät, että tämä korrelaatio tukee sellaisten tfap2-koaktivaattoreiden olemassaoloa, joilla on kudosspesifisyys ja jotka ovat tärkeitä duktaalisen kehityksen kannalta, mutta vähemmän kriittisiä kraniofasiaalin ja raajojen kehityksen kannalta.
suuressa 3-sukupolvisessa suvussa, joka erottelee autosomaalisesti dominoivan Char-oireyhtymän, Mani et al. (2005) tunnistettu heterotsygoottisuus liitoskohdan mutaatiolle (601601.0007) tfap2b-geenissä, joka erottui suvussa sairauden kanssa ja jota ei löytynyt 200: sta toisiinsa liittymättömästä kontrollikromosomista. Lisäksi tfap2b: ssä todettiin heterotsygoottisuus eri liitoskohdan mutaatiolle, joka ei liity char-oireyhtymään. Kirjoittajat huomauttivat, että toisin kuin aiemmin raportoitu dominantti-negatiivinen tfap2b mutaatioita Char oireyhtymä, taudin mekanismi näissä 2 sukua oli todennäköisesti haploinsufficiency.