OMIM Entry – * 185430-CLUSTERIN; CLU

TEXT

Murphy et al. (1988) kuvaili uutta seerumiproteiinia, SP-40,40: tä, käyttäen monoklonaalisia vasta-aineita, jotka on suunnattu membranoottista glomerulonefriittia sairastavan potilaan immuunikertymää sisältäville glomerulaarisille kellarikalvoille. Proteiinin osoitettiin olevan normaali ainesosa ihmisen veressä. Se koostuu kahdesta 40 kD: n ketjusta, alfasta ja beetasta, jotka ovat kovalenttisesti liittyneet toisiinsa disulfidisidoksilla. Ne vahvistivat, että SP-40,40 on ihmisen komplementtijärjestelmän jäsen osoittamalla suoraan, että se esiintyy C5B-9-kompleksin, SC5b-9, s-proteiinia sisältävässä liukoisessa muunnoksessa. SP-40,40: tä kutsutaan myös komplementtilyysin inhibiittoriksi tai klusteriiniksi. Se toimii komplementtikaskadin säätelymekanismina; erityisesti se estää C5B-C7-kompleksin sitoutumisen kohdesolun kalvoon ja näin estää komplementtivälitteisen sytolyysin.

Kirszbaum et al. (1989) kloonasi cDNA: n SP-40,40-proteiinille. Ne osoittivat, että 2-ketjut koodataan yhteen avoimeen lukukehykseen samalle mRNA-molekyylille, mikä osoittaa esiasteproteiinin kypsyvän postsynteettisesti vähintään 1 peptidisidoksen proteolyysin avulla. He havaitsivat, että SP-40,40: n esiasteen sekvenssi on 77-prosenttisesti samaistunut rotan sulfatoituun glykoproteiini-2: een (SGP2), joka on Sertolin solujen tärkein erittyvä tuote. Ne osoittivat SP-40,40: n esiintymisen ihmisen siemennesteen plasmassa pitoisuuksina, jotka ovat verrattavissa seerumin pitoisuuksiin, mikä osoittaa, että SP-40,40 ja SGP2 ovat saman proteiinin seerumi ja siemennesteen muodot. SP-40,40: n beetaketjun 23 aminohapon sekvenssi osoitti merkittävää homologiaa C7: n, C8: n ja C9: n vastaaville segmenteille. Kirszbaum et al. (1989) asiakirja a link between the immune and reproductive systems.

O ’ Bryan et al. (1990) raportoi ihmisen siemennesteen klusteriinin puhdistamisesta ja luonnehtimisesta. On syytä ajatella, että testosteroni-tukahdutettu eturauhasen viesti-2 koodataan sama geeni (Purrello et al., 1991). Useiden toimintojen vertailu viittaa siihen, että tämä proteiini osallistuu ohjelmoituun solukuolemaan johtaviin tapahtumiin.

apolipoproteiini J on toinen nimi rotan proteiinin sgf2 ihmiselle tarkoitetulle analogille. Sen ensisijainen rakenne on päätelty de Silva et al. (1990) using the combined strategies of protein sequencing and cDNA cloning and sequencing. Se on 70 kD: n proteiini, joka liittyy ihmisen plasmassa esiintyviin suuritiheyksisiin lipoproteiineihin (HDL). Ihmisen ja hiiren genomeissa on yksi apoj-geenin kopio. Proteiini syntetisoidaan 427-aminohapon polypeptidiksi, joka on translationaalisesti pilkkoutunut arg205: n ja ser206: n välisessä sisäisessä sidoksessa. Kaksi alayksikköä, joiden nimenä on alfa (34-36 kD), joka vastaa jäämiä 1-205, ja beeta (36-39 kD), joka vastaa jäämiä 206-427, liittyvät toisiinsa disulfidisidosten kautta. Tutkimukset osoittivat, että alfa-ja beeta-alayksiköt johdetaan yhteisestä esiasteesta proteolyyttisen pilkkoutumisen avulla ja että alayksiköt ovat erillisiä, mutta niillä on rajalliset homologian alueet. De Silva ym. (1990) löytyi APOJ mRNA (1,9 kb) kaikista paitsi yhdestä tutkitusta kudoksesta. Sen pitoisuus oli suhteellisen korkea aivoissa, munasarjoissa, kiveksissä ja maksassa, pienempi sydämessä, pernassa, keuhkoissa ja rinnassa ja puuttuu t-lymfosyyteissä. Apolipoproteiini J eroaa muista tunnetuista apolipoproteiineista molekyylipainoltaan, alayksikkörakenteeltaan ja isoelektriseltä pisteeltään.

by Southern analysis of somaattisten solujen hybridit, Purrello et al. (1991) päätteli, että yksi geeni on vastuussa sulfatoidun glykoproteiini-2: n monista toiminnoista ja että SGP2-geeni sijaitsee ihmisen kromosomissa 8. Slawin ym. (1990) kartoitti myös sgp2: n kromosomiin 8 eteläisellä hamsterin ja ihmisen hybridisolulinjojen analyysillä. Samoin, Tobe et al. (1991) kartoitti CLI-geenin ihmisen kromosomiin 8 spot blot hybridisoimalla virtauslajiteltuja kromosomeja cDNA-luotaimen avulla.

Dietzsch ym. (1992) regionalisoi geenin 8p21-p12: ksi isotooppisen in situ-hybridisaation avulla. Fluoresenssilla in situ hybridisaatio, Fink et al. (1993) osoitti, että CLI sijaitsee 8p21, proksimaalinen lipoproteiini lipaasi geeni (238600). He lainasivat tietoja, jotka viittaavat siihen, että CLI-geeni voi olla kandidaattigeeni, joka määrittää alttiuden ateroskleroosille.

käyttäen RFLVs: ää (restriction fragment length variations)lajien välisessä linkage analysis, Birkenmeier et al. (1993) osoitti, että hiiren Cli-geeni sijaitsee kromosomissa 14.

eristämällä ja luonnehtimalla 3 osittain päällekkäistä kosmidikloonia, Fink et al. (1993) laati Clusterin-geenin täydellisen fyysisen kartan, joka ulottuu noin 20 kb: n päähän.

Wong ym. (1994) raportoi, että CLU-geeni on järjestäytynyt 9 eksoniksi, joiden koko vaihtelee 47 bp (eksoni 1) – 412 bp (eksoni 5), ja ulottuu 16,580 bp: n alueelle. Eteläinen analyysi ja fluoresenssi in situ-hybridisaatio osoittivat, että klusteriinigeeni on läsnä yksittäiskopiona.

See review of Jenne and Tschopp (1992). Clusterin mRNA jakautuu heterogeenisesti keskushermostoon, jossa on korkeimmat pitoisuudet ependymaalisoluissa sekä eräissä hypotalamuksen, brainstemin, hebenulan ja selkäytimen ventraalisen sarven neuroneissa. Sen on oletettu liittyvän meneillään olevaan synapsen liikevaihtoon (Danik et al., 1993). Wong ym. (1993) esitti hypoteesin, jonka mukaan klusteriini saattaa olla ohjelmoidun solukuoleman aiheuttava itsemurhageeni. Dragunow ym. (1995) tutki Clusterin immunoreaktiivisuuden ilmentymistä status epilepticus-induktion jälkeen. Massiivista klusteriinin kaltaista immunoreaktiota havaittiin CA1 pyramidisoluissa ja dentaattisissa hilar-neuroneissa, jotka molemmat ovat neuronipopulaatioita, joiden oli määrä kuolla status epilepticus-tilan jälkeen.

Duguid et al. (1989) havaitsi, että sgp2 mRNA syntetisoidaan korkeina pitoisuuksina rappeuttamaan hippokampusta Alzheimerin tautia tai Pick-tautia sairastavilta henkilöiltä. Bertrand ym. (1995) käytti Western blot-analyysia apolipoproteiini E: n ja apolipoproteiini J: n (klusterin) tasojen tutkimiseen Alzheimerin tautia sairastavien aivoissa. Apolipoproteiini E4: n alleeliannos korreloi apoE-pitoisuuden pienenemisen ja apolipoproteiini J: n (klusterin) pitoisuuden suurenemisen kanssa, mikä viittaa apoj: n kompensoivaan induktioon potilailla, joilla APOE-pitoisuus oli alhainen.

eläinkokeiden sarjassa, Navab et al. (1997) osoitti, että apoj: n ja PON: n suhde (168820) kasvoi aterogeenisella ruokavaliolla syöneillä, chow-dieetillä syöneillä APOE knockout-hiirillä, kolesterolilla rikastetulla ruokavaliolla syöneillä LDL-reseptorin knockout-hiirillä ja lievästi hapetetulla LDL: llä pistetyillä rasvajuovalle herkillä hiirillä. Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että APOJ/PON-suhde oli merkitsevästi suurempi kuin verrokeilla 14: llä sepelvaltimotautia sairastavalla normaaliolipeemisellä potilaalla, joilla kolesteroli/HDL-suhde ei eronnut merkitsevästi verrokkien vastaavista.

Ostermeier ym. (2004) osoitti, että ihmisen miehen sukusolut siirtyvät enemmän munasoluun kuin vain haploidiseen miehen genomiin-isän mrnat toimitetaan myös munasoluun hedelmöityksen yhteydessä. Ostermeier ym. (2004) käytti RT-PCR: ää tunnistamaan, mitkä transkriptit ovat ihmisen siittiöissä mutta eivät hedelmöittymättömissä ihmisen varhaismunasoluissa, ja tunnisti 6 kandidaattia. Seurauksena on, että siittiöt toimittavat nämä transkriptit ooplasmaan hedelmöityksen yhteydessä. Tämän mahdollisuuden tutkimiseen käytetään zonatonta hamsterin munasolun/ihmisen sperman penetraatiomääritystä, Ostermeier ym. (2004) havaittiin johdonmukaisesti vain protamiini-2: ta (182890) ja klusteriinitranskripteja siittiöissä, tsygooteissa ja positiivisessa kontrollissa, ei hamsterin varhaismunasoluissa tai negatiivisessa kontrollissa. Nämä tulokset osoittivat, että siittiöt toimittavat RNAS: n munasoluun hedelmöityksen yhteydessä. Ostermeier ym. (2004) ehdotti, että siittiöiden RNA: t voisivat olla tärkeitä varhaisessa tsygoottisessa ja alkion kehityksessä ja että niillä voi olla avain onnistuneempaan somaattisten solujen tuman siirtoon tai idiopaattisen hedelmättömyyden taustalla olevien miespuolisten tekijöiden tunnistamiseen.

CLU on yliekspressoitunut ihmisen eturauhas-ja rintasyövissä sekä levyepiteelikarsinoomissa, ja Clu: n suppressio tekee näistä soluista herkkiä solunsalpaajahoidon lääkevälitteiselle apoptoosille. Zhang ym. (2005) todettiin, että solunsisäinen CLU esti apoptoosia häiritsemällä bax (600040) – aktivaatiota mitokondrioissa. CLU erityisesti vuorovaikutuksessa BAX, joka oli conformationally muuttunut solunsalpaajalääkkeiden, ja vuorovaikutus estää BAX-välitteinen apoptoosi. Zhang ym. (2005) totesi, että kohonneet CLU-tasot ihmisen syövissä voivat edistää onkogeenistä transformaatiota ja kasvaimen etenemistä häiritsemällä bax proapoptoottista toimintaa.

Zenkel ym. (2006) toimitti näyttöä klusteriinin ekspression selektiivisestä alasääntelystä etu-segmentin kudoksissa ja klusteriinin vesipitoisuuksien merkittävästä vähenemisestä pseudoeksfoliaatio-oireyhtymää (XFS; 177650) sairastavien potilaiden silmissä. TGFB1 (190180) vähensi merkittävästi klusteriinin ilmentymistä in vitro, mikä mahdollisti tämän alasääntelyn. Zenkel ym. (2006) ehdotti, että tyypillisen patologisen matriisituotteen kertyminen XFS-silmiin saattaa osittain johtua stressin aiheuttamasta proteiinin sekoittumisesta ja aggregaatiosta, jota edistää klusteriinin puute.

isoelektrisen fokusointi-ja immunoblottaustekniikan avulla, Kamboh et al. (1991) osoitti yhteisen 2-alleelin polymorfismin populaatioissa, joilla on Afrikkalainen syntyperä. APOJIN havaittiin olevan monomorfisia Yhdysvaltain valkoisilla, Amerindialaisilla, Eskimoilla ja Uusguinealaisilla. Yhdysvaltain mustilla apoj*1-ja APOJ*2-alleelien taajuudet olivat vastaavasti 0,76 ja 0,24; Nigerian mustilla nämä arvot olivat 0,72 ja 0,28. He eivät havainneet apoj-polymorfismin merkitsevää vaikutusta kokonaiskolesteroliin, LDL-kolesteroliin, HDL-kolesteroliin, HDL3-kolesteroliin, HDL2-kolesteroliin, VLDL-kolesteroliin ja triglyserideihin.

CLU-geenin vaihtelun ja Alzheimerin taudin mahdollista yhteyttä käsitellään kohdassa 104300.

vastasyntyneen hypoksinen-iskeeminen aivovamma hiirillä (CP-vammamalli) on osoittanut apoptoottisia muutoksia, kuten neuronaalisen kaspaasi-3: n aktivoitumista (600636) sekä klusteriinin kertymistä kuoleviin neuroneihin. Han ym. (2001) tuotti hiiriä, joilla oli clusterinin puute kohdennetun häiriön vuoksi. Klusterin – / – hiirillä oli 50% vähemmän aivovammoja vastasyntyneen hypoksia-iskemian seurauksena. Klusteriinin puuttuminen ei vaikuttanut kaspaasi-3: n aktivaatioon, eivätkä klusteriinin kumuloituminen ja kaspaasi-3: n aktivaatio kolokalisoituneet samoihin soluihin. Viljellyillä aivokuoren neuroneilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että eksogeeninen puhdistettu astrosyytin erittämä klusteriini pahensi hapen/glukoosin puutteen aiheuttamaa nekroottista kuolemaa. Han ym. (2001) totesi, että klusteriini voi olla terapeuttinen kohde moduloida noncaspase-riippuvaista hermosolukuolemaa akuutin aivovamman jälkeen.

ApoJ aiheuttaa sydänlihastulehduksen ja lukuisia muita tulehdusvammoja. Testatakseen sen kykyä muokata myosiinin aiheuttamaa autoimmuunitautia sydänlihastulehdusta, McLaughlin et al. (2000) tuotti apoJ-puutteellisia hiiriä. Puutteellisilla ja villityyppisillä hiirillä ilmeni samanlainen sydänlihastulehduksen alkaminen. Lisäksi autovasta-aineet primaarista antigeenia vastaan sydämen myosiinia indusoitiin samassa määrin. Vaikka samalla osalla haastetuista hiiristä esiintyi jonkinasteista tulehdusinfiltraattia, tulehdus oli näillä hiirillä vakavampi. Tulehdusmuutokset olivat hajanaisempia ja laajempia puutteellisilla hiirillä, erityisesti naarailla. Selvänä vastakohtana villityyppisille hiirille vahvan yleistyneen sekundaarisen vasteen kehittyminen sydänantigeenejä vastaan puutteellisilla hiirillä ennusti vaikeaa sydänlihastulehdusta. Villityyppiset hiiret, joilla oli vahva vasta-ainevaste sekundaarisille antigeeneille, näyttivät olevan suojassa pahalta tulehdukselta. Tulehduksen, apoJ-puutoksen, mutta ei villin tyypin, häviämisen jälkeen hiirillä ilmeni sydämen toimintahäiriöitä ja vaikeaa sydänlihaksen arpeutumista. Nämä tulokset viittasivat siihen, että apoJ normaalisti rajoittaa autoimmuunitaudin etenemistä sydänlihastulehduksessa ja suojaa sydäntä tulehdusreaktion jälkeiseltä kudostuholta.

Chen et al. (2003) pyrki löytämään ehdokas biomarkkerit ilman rajoittava valinta markkereita sijoitettu mikroarrays, ja ilman biologisia komplikaatioita geneettisen ja ympäristön heterogeenisuus. He vertasivat cDNA: n vähennyslaskulla 2 geneettisesti yhteensopivaa hiiriryhmää, 1 kehittämässä useita suolistoperäisiä neoplasioita, jotka johtuvat min-mutaatiosta Apc-geenissä ja toinen mutaatiosta vapaa kanta, C57BL / 6J. yksi merkittävä biomarkkeriehdokas, klusteriini, altistettiin sitten sarjalle validointivaiheita. Koholla clusterin expression oli ominaista tietyillä alueilla hiiren ja ihmisen kasvaimia riippumatta kasvaimen vaihe, sijainti, tai tila aloittamisen. Soluilta, joilla oli korkeat klusteriinipitoisuudet, puuttuivat yleensä erilaistumismerkkiaineet ja adenomatoottinen polypoosi coli-antigeeni. Apoptoosin läpikäyvien kasvainsolujen klusteriinipitoisuus oli alhainen. Sen erityiset ilmentymämallit ja korrelaatio solujen tapahtumien kanssa tuumorigeneesin aikana tekivät siitä hyödyllisen diagnostisen työkalun hiiressä ja potentiaalisen vaikuttajan biomarkkerien joukkoon ihmisen paksusuolen syövän varhaiseen havaitsemiseen.

DeMattos et al. (2004) tuotti siirtogeenisiä hiiriä, joilla on mutaatio amyloidiproteiinissa (APP) (V717F; 104760.0003), jotka olivat myös Noll apoE: lle (107741), apoJ: lle tai null: lle molemmille apo-geeneille. Tupla-apo knockout-hiirillä havaittiin varhaista beeta-amyloidikertymää, joka alkoi 6 kuukauden iässä, ja amyloidikertymää havaittiin selvästi enemmän kuin muilla hiirillä. Amyloidiplakit olivat kompakteja ja hajanaisia, ne olivat tioflaviini s-positiivisia (mikä viittaa aitoon fibrillaariseen amyloidiin) ja jakautuivat koko hippokampukseen ja joihinkin aivokuoren osiin, mikä edesauttoi neuriittisia plakkeja. Havainnot viittasivat siihen, että APOE: ta ja apoJ: ta ei tarvita amyloidifiliilin muodostumiseen. Tupla-apo knockout-hiirillä oli myös muita hiiriä enemmän solunsisäistä liukoista beeta-amyloidia. Liukenematon beeta-42 muistutti apoE-null-hiiriä, mikä viittaa siihen, että ApoE vaikuttaa selektiivisesti beeta-42: een. Koska APP tuotetaan ja eritetään neuronien CNS ja apoE ja klusteriini tuotetaan ja erittyy pääasiassa astrosyyttien CNS, vuorovaikutus apolipoproteiinien ja beeta-amyloidin tapahtuu interstitiaalinen nesteen aivojen, solunulkoinen osasto, joka on jatkuva CSF. DeMattos ym. (2004) totesi, että apoE-null ja apoE/apoJ-null hiirillä oli lisääntynyt beeta-amyloidipitoisuus aivo-selkäydinnesteessä ja interstitiaalitilassa, mikä viittaa siihen, että apoE, ja ehkä apoJ, on rooli säätelemässä solunulkoista keskushermoston beeta-amyloidipuhdistumaa riippumatta beeta-amyloidisynteesistä. Aineisto viittasi siihen, että hiirellä apoE ja apoJ estävät yhteistyössä beeta-amyloidikertymän.