Mykofenolaattimofetiilin rooli Lupus nefriitin hoidossa

potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), lupus, nefriitti on noin 25%: lla potilaista diagnoosin tekohetkellä ja kehittyy lopulta jopa 60%: lle aikuisista ja 80%: lle lapsista (1). Valikoiduissa havainnointitutkimuksissa on raportoitu, että potilailla, joilla on proliferatiivinen glomerulonefriitti (luokat III, IV ja V, joilla on intrakapillaarinen proliferaatio), on keskimääräinen absoluuttinen riski kroonisen munuaissairauden (CKD) kehittymiselle noin 25% ja kokonaiskuolleisuus noin 13% (2-5). SLE: tä ja proliferatiivista lupus nefriittiä sairastavien potilaiden hoitoon kuuluu immunosuppressiivisten lääkeaineiden käyttö yhdessä kortikosteroidien kanssa tavoitteena vähentää kroonista munuaistautia sairastavan potilaan ja kuoleman riskiä.

proliferatiivisen lupus-nefriitin optimaalinen hoito immunosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa on edelleen haasteellista, koska terapeuttisten lääkeaineiden tehon ja turvallisuuden on oltava tasapainossa. Viimeisen 30 V viime vuosisadan, satunnaistetut kliiniset tutkimukset suoritetaan ensisijaisesti National Institutes of Health osoitti, että hoito käyttäen syklofosfamidi kortikosteroideja olivat parempia kortikosteroideja yksin hoitoon proliferatiivinen lupus nefriitti (6-10). Kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden esiintyvyys oli keskimäärin 15% merkitsevästi pienempi pitkäaikaissyklofosfamidia saaneilla potilailla ja 45% pelkkää kortikosteroidia saaneilla potilailla. Kaksi julkaistua meta-analyysiä osoitti, että syklofosfamidihoito oli tehokkaampi kuin pelkkä kortikosteroidihoito, mikä vähensi kroonista munuaistautia (11, 12) ja kokonaiskuolleisuutta (11). Syklofosfamidihoidon onnistumiseen liittyy kuitenkin haittatapahtumien taakka. Amenorrean esiintyvyys lisääntyy merkittävästi, 45%: sta 71%: iin potilailla, jotka saavat syklofosfamidia >6 mo. Lisäksi herpes zoster-infektion esiintyvyys lisääntyy merkittävästi, 25-33% syklofosfamidin käytön myötä. Hemorraginen kystiitti nähdään pääasiassa suun kautta annetun syklofosfamidin pitkäaikaisessa käytössä, jonka esiintyvyys vaihtelee 14-17%: N (6-10) välillä. Syklofosfamidi-hoito-ohjelmien turvallisuusongelmat ovat johtaneet atsatiopriinin (puriinisynteesin epäselektiivinen estäjä) käyttöön kortikosteroidien kanssa, mikä vähentää kokonaiskuolleisuuden riskiä (12). Atsatiopriinilla ei kuitenkaan ole selvää suotuisaa vaikutusta tärkeiden munuaistapahtumien riskiin (12,13), ellei sitä käytetä syklofosfamidin induktiohoidon (14,15) jälkeen.

viime vuosikymmenellä immunosuppressiivista mykofenolaattimofetiilia (MMF) on käytetty lupus-nefriitin hoidossa. MMF: n, joka on mykofenolihapon (MPa) Esterin aihiolääke, jolla on parempi hyötyosuus (16), kehitys perustui havaintoihin, että adenosiinideaminaasin puutos, joka on puriinisynteesin de novo-reitin puutos, on yhdistetty B-ja T-solujen immuunipuutos, kun taas hypoksantiini-guaniini-fosforibosyylitransferaasin puutos, joka on puriinisynteesin pelastusreitin vika, kehittää neurologisia poikkeavuuksia ja kihtiä mutta on pääosin normaali immuunitoiminta (17,18). Lymfosyytit käyttävät ensisijaisesti de novo-reittiä guanosiinimonofosfaatin synteesiin. Siksi de novo-puriinisynteesin esto näytti olevan houkutteleva vaihtoehto immuunivasteen moduloimiseksi samalla kun rajoitetaan ei-selektiivisten immunosuppressiivisten aineiden haittavaikutuksia. MPA, Penicillium brevicompactumin ja siihen liittyvien sienten käymistuote, on inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin estäjä, joka on keskeinen entsyymi puriinisynteesin de novo-reitissä. Odotetusti MYKOFENOLIHAPPO in vitro ja In vivo estää lymfosyyttien proliferaatiota, moduloi apoptoosia aktivoiduissa T-lymfosyyteissä ja vaimentaa B-solujen tuottamaa autoantibody-tuotantoa sekä happiradikaalien ja adheesiomolekyylien tuotantoa, jotka ovat kaikki välttämättömiä mekanismeja, jotka levittävät autoimmuunisairauksia ja tulehdusreaktioita SLE: ssä (19-21). MMF: n teho osoitettiin lupus nefriitin jyrsijämalleissa (22, 23).

MMF: n käytön biologinen uskottavuus proliferatiivisen lupus nefriitin hoidossa on johtanut tämän aineen tutkimiseen viidessä induktiotutkimuksessa, joiden tavoitteena on remissio, ja yhdessä ylläpitotutkimuksessa, joiden tarkoituksena on estää kroonista munuaistautia aiheuttava relapsi.

yhdessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, jonka tekivät Chan et al. (24) MMF: n induktiohoitoa 12 kk: n kortikosteroideilla (n = 21) verrattiin oraalisen syklofosfamidin induktiohoitoon 6 kk: n ajan ja atsatiopriinin induktiohoitoon 6 kk: n ajan kortikosteroideilla (n = 21). Tutkimuksessa oli mukana lähinnä aasialaisia potilaita, joilla oli diffuusi proliferatiivinen glomerulonefriitti. Tässä tutkimuksessa molempien ryhmien remissioprosentit olivat samankaltaiset (osittainen remissioprosentti oli 95% RAHAMARKKINARAHASTORYHMÄSSÄ ja täydellinen remissioprosentti 90% peräkkäisryhmissä). Äskettäin Chan et al. (25) julkaisi 5-V seurantatiedot kliinisestä tutkimuksestaan, jossa satunnaistettiin lisää potilaita saamaan MMF (n = 33) ja peräkkäistä syklofosfamidia ja sen jälkeen atsatiopriinia (n = 31). Sekä lyhyt – että pitkäaikaistehokkuus munuaistuloksissa oli jälleen tilastollisesti samaa luokkaa, kun leukopeniaa (0 vs 26%; P = 0, 002), infektioita (13 vs 40%; P = 0, 013) ja kuukautisia (4 vs 36%; P = 0, 004) esiintyi merkitsevästi vähemmän MMF-ryhmässä kuin peräkkäisryhmässä. Vaikka tutkimukset Chan et al. eivät olleet powered havaita eroa kova kliinisten tulosten välillä kaksi haaraa, rohkaisevia tuloksia muissa tuloksissa peilattiin toisessa Kiinalainen nonrandomized, kontrolloitu tutkimus hu et al. Who vertasi MMF-induktiota kortikosteroideilla laskimonsisäisen syklofosfamidin ja kortikosteroidien pulsseihin. Toisessa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa Malesiasta julkaissut Ong et al. (27) MMF: n induktiohoitoa kortikosteroideilla (n = 19) verrattiin laskimonsisäisen syklofosfamidin ja kortikosteroidien kuukausittaisiin pulsseihin (n = 25) 6 mo: n ajan potilailla, joilla oli proliferatiivinen lupus nefriitti. Kyseisessä tutkimuksessa MMF: n induktiohoito kortikosteroideilla oli yhtä tehokas kuin laskimoon annettu syklofosfamidi kortikosteroideilla (yhdistetty osittainen ja täydellinen remissio 58% ja 52%) ilman, että haittatapahtumien esiintyvyydessä oli eroa näiden kahden ryhmän välillä. Äskettäin ginzler et al. (28) ilmoitti, että 6 mo MMF-hoitoa kortikosteroideilla (n = 71) oli parempi kuin kuukausittaiset laskimonsisäiset syklofosfamidipulssit kortikosteroideilla (n = 69), kun 6 mo indusoi täydellisen (22, 5 vs. 5, 8%; P < 0, 05) ja yhdistetyn osittaisen ja täydellisen (52, 1 vs. 30, 4; P < 0.05) proliferatiivisen lupus nefriitin poistuminen SLE-potilailla. MMF: n induktio oli suotuisampi kuin laskimoon annetun syklofosfamidin turvallisuusprofiili, jossa pyogeenisia infektioita oli erityisen vähemmän (suhteellinen riski 0, 36; p = 0, 030). Tutkimus ginzler et al. (28) mukana oli suuri osa afroamerikkalaisista potilaista (56%), joilla on perinteisesti ajateltu olevan aggressiivisempi taudinkulku ja heikko vaste syklofosfamidille, mikä antaa lisävahvistusta sille, että INDUKTIOHOITO MMF: llä on vaihtoehto syklofosfamidille. Äskettäisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jonka Flores-Suarez et al. (29), julkaistu vain abstraktissa muodossa, MMF: n induktiohoito (n = 10) oli yhtä tehokas ja turvallinen kuin laskimoon annettu syklofosfamidi (n = 10).

tässä numerossa cjasn, Walsh ym. (30) raportoi meta-analyysin tulokset, joissa yhdistettiin neljä satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joissa MMF: ää verrattiin induktiolääkkeinä syklofosfamidiin. Yhdistetyn osittaisen ja täydellisen remission epäonnistumisen suhteellinen riski oli 30% pienempi (P = 0.004) MMF-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna syklofosfamidilla hoidettuihin potilaisiin. Ennalta määritettyjen tutkimusten keston lopussa suhteellinen riski loppuvaiheen munuaissairauden tai kuoleman yhdistettyyn lopputulokseen oli 65% pienempi MMF-hoitoa saaneilla potilailla kuin syklofosfamidihoitoa saaneilla potilailla; tämän arvion 95%: n luottamusväli (CI) oli kuitenkin laaja ja merkityksetön, ja riskin pieneneminen riskin kasvuun vaihteli-90: stä +22%: iin (P = 0, 10). Tämän yhdistetyn tuloksen analysointi laajennetun tutkimuksen seurannan avulla osoitti MMF-hoitoa saaneilla potilailla merkitsevän 54%: n riskin pienenemisen (P = 0, 02) verrattuna syklofosfamidihoitoa saaneisiin potilaisiin. Suhteellinen infektioriski oli 36% pienempi MMF-hoitoa saaneilla potilailla kuin syklofosfamidihoitoa saaneilla potilailla; tämän arvion 95%: n luottamusväli oli kuitenkin laaja ja ei-merkittävä, vaihdellen-61 prosentista +6 prosenttiin (P = 0, 085). Muita haittavaikutuksia oli liian vähän, minkä vuoksi tehoa ei voitu verrata kumpaankaan induktiolääkkeeseen.

toinen meta-analyysi, jossa arvioitiin MMF: ää lupus nefriitissä ja yhdistettiin viisi induktiotutkimusta, osoitti myös, että MMF oli parempi kuin syklofosfamidi (31). Yhdistetty osittainen ja täydellinen remissio oli merkitsevästi yleisempää MMF: llä (66%) kuin syklofosfamidilla (54%), ja määrä, joka tarvittiin kahdeksan hoitoon (95%: n luottamusväli 4, 3-69) yhden yhdistetyn osittaisen ja täydellisen remission aikaansaamiseksi. Vakavia infektioita esiintyi harvemmin MMF: llä (3, 9%) kuin syklofosfamidilla (15%), jolloin hoitoluku oli 8, 7 (95%: n luottamusväli 5, 5-21) yhden vakavan infektiotapahtuman estämiseksi. Leukopeniaa esiintyi myös harvemmin MMF: llä (1, 6%) kuin syklofosfamidilla (25%), ja yhden leukopeniatapahtuman estämiseen tarvittava määrä oli 4, 3 (95%: n luottamusväli 2, 9-8, 3). Amenorreaa esiintyi harvemmin MMF: llä (1, 9%) kuin syklofosfamidilla (12%), ja yhden amenorreatapahtuman estämiseen tarvittava määrä oli 9, 5 (95%: n luottamusväli 6, 2-20). Ripulia esiintyi useammin MMF: llä (16%) kuin syklofosfamidilla (4%), jonka hoitoon tarvittiin 8, 5 (95%: n luottamusväli 5, 3-21) yhden ripuliepisodin aiheuttamiseksi.

Walsh et al. (30) saavuttaa tavoitteensa koota yhteen neljä induktiotutkimusta, jotka olivat useimmissa tapauksissa alitehoisia MMF-hoitoa saaneiden potilaiden hoitotulosten paremmuuserojen havaitsemiseksi syklofosfamidiin verrattuna. Rahamarkkinarahastojen paremmuutta koskevien tutkimusten Yhdenmukainen suuntaaminen on vakuuttavaa. Meta-analyysi rajoittuu kuitenkin siihen, mitä yhdistetyissä tutkimuksissa tutkittiin ja julkaistiin. Useimmissa tapauksissa mukana olleet tutkimukset olivat jadad-pisteiden perusteella heikkolaatuisia. Tutkimuksiin osallistuneiden remissioriski vaihteli myös, mikä näkyi heidän vaihtelevista remissioprosenteistaan. Vain neljä tutkimusta, meta-regressio tutkimalla tekijöitä, miksi nämä tutkimukset eroavat ei voida tehdä. Epidemiologinen näyttö viittaa potilaan lähtötilanteen ominaisuuksien tärkeyteen (4, 32), jotka voivat liittyä hoitovasteeseen MMF: n tai syklofosfamidin kaltaisilla hoito-ohjelmilla. Potilastason meta-analyysi, jossa tarkastellaan suoraan esimerkiksi hoidon kohdentamisen ja rodun vuorovaikutusta ja sairauden lähtötason aktiivisuutta, yhdistäen todelliset tietoaineistot, olisi voinut auttaa antamaan lisätietoa. Tutkijat mainitsivat muitakin rajoituksia, joita kannattaa korostaa. Näihin tutkimuksiin osallistuneilla osallistujilla oli suhteellisen säilynyt suodatustoiminto, eikä tuloksia voida yleistää potilaisiin, joiden suodatustoiminta on kohtalaisen tai vakavasti heikentynyt ja joilla on nopeasti etenevä glomerulonefriitti. Toinen rajoitus on, että ESRD: n tai kuoleman yhdistettyä tulosta koskevan analyysin tulos laajennetun tutkimuksen seurannassa voi liittyä muihin tekijöihin kuin MMF: n vertailuun induktiolääkkeenä käytettävään syklofosfamidiin. Tällaisia tekijöitä voivat olla varsinainen ylläpitohoito (vaihtosuuntaus tai muu immunosuppressiivinen lääkeaine, kuten atsatiopriini), hoidon jatkuminen ja se, miten potilaat eivät päässeet jatkotutkimuksiin. Pidennetyn seurannan analysointia tulisi pitää vain havainnointivaiheena, joka rajoittaa hoitojen vertailun arvoa.

yhteenvetona voidaan todeta, että SLE-potilailla proliferatiivisen lupus-nefriitin kehittyminen lisää merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Hoitovaihtoehtoja proliferatiivinen lupus nefriitti edelleen kehittyä. Viimeisen vuosikymmenen aikana kliiniset polut ovat määritelleet paremmin MMF: n roolin tämän sairauden hoidossa. Kuten kliiniset tutkimukset ja meta-analyysit osoittavat, MMF: ää voidaan käyttää induktiolääkkeenä potilailla, joilla on aktiivinen proliferatiivinen lupus nefriitti ja melko säilynyt munuaisten suodatustoiminto. Pienten, alitehoisten kliinisten tutkimusten ja minkä tahansa meta-analyysin rajoituksia voivat auttaa meneillään olevat suuret kliiniset monikeskustutkimukset, joissa MMF: ää verrataan pitkäkestoisena induktio – /ylläpitoaineena syklofosfamidiin tai atsatiopriiniin (33, 34).

• Copyright © 2007 American Society of Nephrology