Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: a Review of Their Comparative Features Zolezzi M

zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: a Review of Their Comparative Features. Saudi J munuainen Dis Transpl 2005;16:140-5

zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: a Review of Their Comparative Features. Saudi J Kidney Dis Transpl 2005; 16: 140-5. Saatavilla osoitteesta: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Johdanto

Enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) hyväksyttiin Saudi-Arabian terveysministeriössä huhtikuussa 2003, Pian sen jälkeen, kun tämä uusi tuote sai ensimmäisen viranomaishyväksyntänsä Sveitsissä lokakuussa 2002. Sen jälkeen ECMS on saanut hyväksynnän yli 36 maassa ympäri maailmaa. ECMS on myös eurooppalaisen vastavuoroisen tunnustamismenettelyn (MRP) mukainen, ja se hyväksyttiin helmikuussa 2004 akuuttien hylkimisreaktioiden ehkäisemiseksi munuaissiirteissä aikuispotilailla. Myös maaliskuussa 2004 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen käytettäväksi yhdessä siklosporiinin ja kortikosteroidien kanssa elinreaktion estämiseksi munuaisensiirtopotilailla. FDA: n hyväksyntä perustui kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun monikeskustutkimuksen tuloksiin, joissa oli mukana yli 700 munuaisensiirtopotilasta (de novo) ja ylläpitopotilasta verrattuna mykofenolaattimofetiiliin (MMF). Tässä artikkelissa tarkastellaan näitä tutkimuksia ja joitakin ECMS-järjestelmää ja rahamarkkinarahastoa koskevia tuoreempia julkaisuja.

yleiskatsaus ECMS: ään

ECMS on uusi enteropäällysteinen formulaatio, joka tuottaa aktiivisen osan mykofenolihappoa (MPA), joka eristettiin ensimmäisen kerran homepenisilliini glaucumista vuonna 1898. MYKOFENOLIHAPPO estää inosiinimonofosfaattidehydrogenaasia (IMPDH), joka on tärkeä entsyymi guanosiininukleotidin de novo-synteesissä, estäen sen liittymisen DNA: han ja estäen siten lymfosyyttien kasvua ja jakautumista. MYKOFENOLIHAPPO on sama aktiivinen osa, jonka pro-drug MMF (CellCept®, Roche Pharmaceuticals) antaa ja joka yhdistetään mofetiiliosaan aineen oraalisen hyötyosuuden parantamiseksi.
ruoansulatuskanavan haittavaikutukset ovat merkittävästi rajoittaneet MYKOFENOLIHAPPOA sisältävien lääkeaineiden, kuten MMF: n, tehokasta käyttöä. ECMS: n tarkoituksena oli vähentää mykofenolihapon haittavaikutuksia (erityisesti pahoinvointia, oksentelua, dyspepsiaa ja vatsakipua), mutta mahdollistaa samalla ohutsuoleen toimitetun mykofenolihapon pysyvämpi imeytyminen. Tästä osoituksena oli ECMS: n pitempi aika huippupitoisuuden saavuttamiseen plasmassa (2 tuntia) verrattuna MMF: ään (0 , 8 tuntia), mikä vähensi ylemmän ruoansulatuskanavan toksisuuden mahdollisuutta. On myös ehdotettu, että suurempi ja pitkäkestoisempi altistuminen MYKOFENOLIHAPOLLE voidaan saavuttaa ECMS: llä , mikä puolestaan voi parantaa munuaisensiirtopotilaiden hoitotuloksia.

kliininen teho ja turvallisuus

kahdessa tärkeässä faasin III kliinisessä avaintutkimuksessa (tunnetaan nimillä ERL B301 ja ERL B302) tutkittiin ECMS: n tehoa ja turvallisuutta munuaisensiirrossa .
tutkimuksen 1-ERL B301: tehokkuus ja turvallisuus
tässä tutkimuksessa mitattiin ECMS: n tehoa ja siedettävyyttä MMF: ään verrattuna. Nämä kaksi ryhmää sopivat hyvin yhteen potilasominaisuuksien suhteen. Vertailukelpoinen teho osoitettiin ensimmäisten kuuden kuukauden aikana elinsiirron jälkeen; välittömät hylkäämisprosentit olivat ECMS-ryhmässä 20, 7% ja RAHAMARKKINARAHASTORYHMÄSSÄ 22, 4% (p ei ollut merkittävä). Myös kuolleisuus, siirteen menetys ja seurantaan liittyvät menetykset olivat samansuuntaisia. Haittatapahtumien (myös maha-suolikanavan) esiintymistiheys oli verrattavissa näiden kahden ryhmän välillä.
tutkimuksen 2 tulokset-ERL B302: siedettävyys ja turvallisuus
tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida ECMS: n turvallisuutta ja siedettävyyttä sen määrittämiseksi, voitaisiinko MMF: ssä olevat vakaat munuaisensiirtopotilaat turvallisesti muuntaa ECMS: ään. Maha-suolikanavan tapahtumien ja neutropenian ilmaantuvuuden ja vaikeusasteen arvioinnin ensisijainen päätepiste kolmen ensimmäisen kuukauden aikana saavutettiin, eikä sillä ollut merkitystä näiden kahden ryhmän välillä. Lisäksi akuuttien hylkimisreaktioiden, siirteen katoamisen, kuoleman ja seurantaan liittyvien tappioiden esiintymistiheys oli ECMS-ryhmässä 3,1% ja RAHAMARKKINARAHASTORYHMÄSSÄ 3,7% (p ei ollut merkittävä).
molemmissa tutkimuksissa ECMS-hoidolla ylläpidettiin ajan mittaan suurempaa systeemistä MYKOFENOLIHAPPOALTISTUSTA, joskaan kokonaisvaikutus ei ollut parempi. FDA: n päätös ECMS: stä perustui näiden tutkimusten tuloksiin, joihin osallistui yli 700 de novo-ja ylläpitopotilasta.
sekä hematologiset että maha-suolikanavan haittavaikutukset liittyvät Mpaconsisältävien aineiden, kuten MMF: n ja ECMS: n, käyttöön. Näitä haittavaikutuksia ovat anemia, lisääntynyt opportunisti-infektioiden riski, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, gastriitti ja haavaumat. Aiemmissa MMF – tutkimuksissa (tyypillinen vuorokausiannos 2 g) erilaisia ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia on havaittu jopa 48%: lla potilaista.: pahoinvointia / oksentelua enintään 34 prosentilla, vatsakipuja 25 prosentilla ja vatsavaivoja 10 prosentilla. Edellä käsitellyissä keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa ECMS: n ja MMF: n haittatapahtumaprofiilit olivat samanlaiset. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä ECMS: ään liittyviä haittavaikutuksia ylläpitopotilailla ovat ummetus, pahoinvointi, ripuli ja nasofaryngiitti. Yli 20%: lla potilaista, jotka saivat siklosporiinin ja kortikosteroidien yhdistelmähoitoa 12 kuukautta kestäneessä de novo-munuaistutkimuksessa ja ylläpitotutkimuksissa, raportoidut haittavaikutukset olivat samanlaisia ECMS-ja MMF-hoitoa saaneiden potilasryhmien välillä.

terapeuttiset näkökohdat

tässä katsauksessa esitettyjen tutkimusten tulokset eivät osoittaneet tilastollisesti merkitseviä eroja ECMS: n ja rahamarkkinarahaston välillä turvallisuudessa tai tehossa. Tutkimusten mukaan jopa 7% MMF-hoitoa saaneista potilaista tarvitsi vähintään yhden annoksen muutoksen. Potilailla, joille pienennettiin MMF-annosta aluksi, esiintyi kahdeksan kertaa todennäköisemmin akuuttia hylkimisreaktiota kuin potilailla, joille annosta ei ollut muutettu. Näille potilaille ECMS voi olla sopiva vaihtoehto.

ECMS: n määräämistä koskevat tiedot

1. Annos ja anto
ECMS on tällä hetkellä saatavilla viivästyneinä tabletteina, jotka sisältävät joko 180 – tai 360-mg MYKOFENOLIHAPPOA. Inaktiivisia aineita ovat kolloidinen piidioksidi, krospovidoni, vedetön laktoosi, magnesiumstearaatti, povidoni (K-30) ja tärkkelys. Suositusannos aikuisella munuaisensiirrolla on 720 mg kahdesti vuorokaudessa, mieluiten tyhjään vatsaan tuntia ennen ruokailua tai kaksi tuntia ruokailun jälkeen. Munuaisten vajaatoiminnassa annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta jos kreatiniinipuhdistuma on alle 10 ml/min, potilaita tulee seurata mykofenolihapon toksisuuden merkkien varalta. Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu eroja vasteissa iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, annoksen valinnassa iäkkäillä tulee olla varovainen ottaen huomioon maksan, munuaisten tai sydämen toiminnan heikkenemisen ja samanaikaisen sairauden tai muun lääkehoidon yleisyys.
lapsipotilaiden annos on sovitettava kehon pinta-alan mukaan. Nykyinen suositeltu annos on 400 mg/m 2 x 2, mutta enintään 720 mg x 2. Nämä annossuositukset perustuvat Erään tutkimuksen tuloksiin, joiden mukaan ECMS: n farmakokineettinen profiili lapsipotilailla oli samanlainen kuin aikuisväestöllä. Tästä ikäryhmästä tarvitaan kuitenkin lisää tehoa ja turvallisuutta koskevia tietoja.
potilaille tulee kertoa, ettei tabletteja saa murskata, pureskella eikä leikata ennen lääkkeen ottamista. Tabletit on nieltävä kokonaisina enteropäällysteen eheyden säilyttämiseksi. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että rasvaiset ateriat voivat vaikuttaa tämän lääkityksen imeytymisnopeuteen. Jotta mykofenolihapon imeytyminen ei vaihtelisi annosten välillä, ECMS on otettava tyhjään vatsaan.
2. Varotoimet ja seurantaparametrit
yleisesti ottaen potilailla, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa, johon kuuluu lääkeyhdistelmiä, mukaan lukien ECMS, on lisääntynyt infektioalttius, lymfoomien ja muiden kasvainten mahdollinen kehittyminen, erityisesti ihon. Tämä riski näyttää kuitenkin liittyvän pikemminkin immunosuppression voimakkuuteen ja kestoon kuin minkään tietyn lääkkeen käyttöön.

edellä mainittujen riskien vuoksi ECMS-hoitoa saavia potilaita tulee hoitaa tiloissa, jotka on varustettu ja joissa on riittävästi laboratorio-ja tukihoitoresursseja. Täydellinen verenkuva suositellaan otettavaksi viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan, kahdesti kuukaudessa toisen ja kolmannen hoitokuukauden ajan ja kuukausittain Yhdeksän seuraavan kuukauden ajan. Jos neutropeniaa kehittyy, ECMS-annos on sovitettava sen mukaisesti.
Yhdysvaltain FDA on määrittänyt ECMS: n raskausluokkaan C, eli sitä tulee käyttää raskaana oleville naisille vain, jos mahdollinen hyöty on suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle.
vaikka ei ole olemassa riittäviä, hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla, teratologisissa tutkimuksissa ECMS-hoitoa saaneilla eläimillä havaittiin epämuodostumia jälkeläisissä.
3. Lääkkeiden yhteisvaikutukset
saatavilla ei ole monia tutkimuksia, joissa raportoidaan lääkkeiden yhteisvaikutuksista ECMS: n kanssa, ja on tärkeää pitää mielessä, että joitakin yhteisvaikutuksia on raportoitu MMF: n kanssa myös ECMS: n kanssa. luetellaan muutamia raportoituja yhteisvaikutuksia ECMS: n kanssa. Myös lääkkeet, jotka muuttavat GI-kasvistoa, voivat olla vuorovaikutuksessa ECMS: n kanssa häiritsemällä entero-maksan kiertoa. Mykofenolihappoglukronidin, mykofenolihapon pääasiallisen metaboliitin, häiriöt voivat myös johtaa siihen, että mykofenolihapon imeytyminen vähenee.

rahamarkkinarahastoja koskevat vertailuperusteet

on tärkeää ymmärtää, että MPA on aktiivinen osa, joka tuottaa sekä ECMS: n että rahamarkkinarahaston immunosuppressiiviset ominaisuudet. Tärkein ero näiden kahden välillä on se, että rahamarkkinarahasto on metaboloitava ensin aktiiviseksi MYKOFENOLIHAPPONA, kun taas ECMS on MPA: n enteropäällysteinen formulaatio. Toisin kuin MMF, joka imeytyy vatsaan, ECMS imeytyy pääasiassa ohutsuolessa.
tärkeä seikka, jota kirjallisuudessa on käsitelty erityisen tärkeänä verrattaessa näitä kahta lääkettä, on viittaava näyttö siitä, että mykofenolihapon terapeuttinen teho paranee, kun sen systeeminen altistus (AUC (0-24h)) on suurempi kuin 30 µg/ml. Standardiannoksilla ECMS pystyi johdonmukaisesti saavuttamaan tämän tavoitteen. Edellä kuvatuissa kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa tämä ei kuitenkaan johtanut tilastollisesti merkitsevään eroon ALLOGEENIN hylkimisreaktion, siirteen häviämisen tai potilaan kuoleman vähenemisessä verrattuna MMF: ään. , Muut erot näiden kahden suolan välillä on tiivistetty . ,

potilaiden vaihtaminen MMF: stä ECMS: ään

keskeisessä, 12 kuukautta kestäneessä faasin III satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa pyrittiin selvittämään, voitaisiinko MMF: ää ylläpitävät MUNUAISENSIIRTOPOTILAAT vaihtaa ECMS-hoitoon turvallisuutta ja tehoa vaarantamatta. Ensisijaiset turvallisuuden päätetapahtumat olivat ruoansulatuskanavan haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vaikeusaste 3 kuukauden kohdalla ja neutropenian ilmaantuvuus 3 ensimmäisen kuukauden aikana. Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului yleisen turvallisuus-ja tehoprofiilin arviointi. Potilaat saivat joko ECMS-hoitoa 720 mg kahdesti vuorokaudessa tai MMF-hoitoa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa 12 kuukauden ajan.
tulokset osoittivat ECMS: n suosivan ruoansulatuskanavan haittatapahtumien vaikeusastetta, mikä viittaa mykofenolihapon enterikoidusta formulaatiosta mahdollisesti saatavaan hyötyyn. Tehon osalta ECMS-potilailla havaittiin 12 kuukauden tutkimusjakson aikana vähemmän tehon heikkenemistä (koepalassa todettujen akuuttien hylkimisreaktioiden yhdistelmämuuttuja, siirteen menetys, kuolema tai seurannan häviäminen). Hiljattain on julkaistu myös muiden tutkijoiden vastaava raportti.
vaikka tämä tutkimus viittaa siihen, että ylläpitohoidossa olevat MUNUAISENSIIRTOPOTILAAT, jotka saavat MMF-hoitoa, voidaan vaihtaa ECMS-hoitoon ilman, että teho tai siedettävyys vaarantuu, nämä tulokset on vahvistettava suuremmissa tutkimuksissa. Tätä vaihtamista harkittaessa on tärkeää pitää mielessä, että ECMS-ja MMF-tabletteja ja-kapseleita ei pidä käyttää vaihdellen ilman lääkärin valvontaa, koska näiden kahden valmisteen imeytymisnopeus ei ole sama.

Farmakotaloudelliset näkökohdat

kaikissa tällä hetkellä käytettävissä olevissa farmakotaloudellisissa tutkimuksissa MMF: ää verrataan atsatiopriiniin. ECMS: n käytön taloudellisia vaikutuksia rahamarkkinarahastoihin ei ole käsitelty saatavilla olevissa raporteissa, joten sitä on tutkittava. Suorien huumeiden hankintakustannusten perusteella ECMS: ää on kuitenkin joissakin maissa markkinoitu hieman pienemmillä kustannuksilla kuin MMF: ää, aikuispotilaiden munuaisensiirtoon tarkoitetuilla vastaavilla annoksilla.

päätelmät

kun otetaan huomioon näitä kahta tekijää vertailevien tutkimusten vähäinen määrä, on vaikea tehdä merkittäviä loppuhuomautuksia ECMS-järjestelmän eduista rahamarkkinarahastoon verrattuna. On kuitenkin selvää, että ECMS on vaihtoehto merkittävälle määrälle potilaita, jotka kärsivät MMF: n yhteydessä ilmoitetusta yleisestä maha-suolikanavan intoleranssista. Se, onko ECMS: n yhdenmukaisella kyvyllä saavuttaa tavoitearvo (0-24), joka on >30 µg/ml, kliinistä merkitystä, vaatii lisätutkimuksia.

	Myfortic® FDA: n Hyväksyntähistoria. US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Määräämistiedot. URL (käytetty elokuussa 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Holzer H, De Mattos A, et al. Enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium vastaa terapeuttisesti mykofenolaattimofetiilia de novo-munuaisensiirtopotilailla. Am J Transplantation 2004; 4(2): 231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Enterikkovoitettua mykofenolaattinatriumia voidaan antaa turvallisesti munuaisensiirtopotilaiden ylläpitohoidossa: tulokset 1-vuotisesta tutkimuksesta. Am J Transplantation 2004; 4(2): 237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson Mr. Entericcoated mykofenolate sodium. Ann Pharmacother 2003; 37(11): 1685-93.
	Watts RW. Puriininukleotidin biosynteesin ja sen kontrollin sääntelyyn ja integraatioon liittyvät näkökohdat: yleiskatsaus. Adv Enzyme Regul 1983;21: 33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich s, et al. Mykofenolaattimofetiili munuaissiirrännäisen saaneilla: kolmen satunnaistetun, kaksoissokkoutetun hyljinnän ehkäisyä koskevan kliinisen tutkimuksen yhdistetty tehoanalyysi. Transplantation 1997; 63(1): 39-47.
	Bjarnason I. Mykofenolaattinatriumin enteropäällyste: järkevä lähestymistapa paikallisen ruoansulatuskanavan leesioiden rajoittamiseen ja mykofenolaatin terapeuttisen indeksin laajentamiseen. Transport Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Mykofenolihapon systeeminen altistus on suurempi Myofortista TM: ää käytettäessä kuin MMF: ää käytettäessä. Yhdysvaltain Elinsiirtokongressi, 28. huhtikuuta-1. toukokuuta 2002, Washington, Yhdysvallat. Juliste Nro 380. URL (accessed August 1, 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. Current issues in therapeutic drug monitoring of mycophenolate acid: report of a roundtable discussion. Ther Drug Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium: tulokset kahdesta keskeisestä maailmanlaajuisesta monikeskustutkimuksesta. Transplate Proc 2001;33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan A, Van Walraven C. Mykofenolaattimofetiiliannoksen pienentäminen ja akuutin hylkimisreaktion riski munuaissiirron jälkeen. J Am Soc Nefrol 2003;14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B ym. Mykofenolaattimofetiilin annosmallien vaikutus munuaissiirron jälkeiseen kliiniseen tulokseen. Clin Transplantation 2003;17: 200-5.
	Tuotteen monografia. Myofortic® (mykofenolaattinatrium). Novartis Pharma, USA, helmikuu 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash s, et al. Enterikoidun mykofenolaattinatriumin kerta-annoksen farmakokinetiikka vakailla lapsipotilailla: alustavat tulokset. XIX Kansainvälinen Elinsiirtoyhdistyksen kongressi. Miami, USA, 25. -30. elokuuta 2002. URL (accessed August 1, 2004): http://www.translantationschweiz. ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F, et al. Enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium: turvallinen muuntuminen mykofenolaattimofetiilista munuaisensiirtopotilaiden ylläpitohoidossa. Transplantation Proc 2004;36 (2 Suppl):524S-7S.
	Sollinger H. Enteropäällysteinen mykofenolaattinatrium: terapeuttinen ekvivalenssi mykofenolaattimofetiilin kanssa De novo-munuaisensiirtopotilailla. Transplantation Proc 2004; 36 (2 Suppl):517s-20s.