tässä on mitä tiedetään celastrolista, jota ylistettiin laajalti vuonna 2015 sen voimakkaista anti-lihavuusvaikutuksista. Se on peräisin ukkosenjumalaköynnöksen juurista. Se lisää aivojen herkkyyttä leptiinille, hormonille, joka viestii, että olemme syöneet tarpeeksi. Se on hillinnyt lihavien hiirten ravinnonsaantia lähes 80 prosenttia, mikä on johtanut jopa 45 prosentin painonpudotukseen. Se on nyt vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa suorittaa ERX Pharmaceuticals; vaiheen 2 tutkimukset on määrä alkaa tänä vuonna.
ei tiedetä, miten celastroli tekee aivoista herkempiä leptiinille. Today ’ s Nature Medicine-lehdessä julkaistu tutkimus antaa vihdoin vastauksen.
Umut Ozcanin johtama ryhmä Bostonin Lastensairaalan endokrinologian osastolla tunnisti alun perin celastrolin yli 1000 yhdisteen seulalla. Ozcan perusti myöhemmin ERX: n ottamaan celastrolia ja muita leptiiniherkistäjiä kliiniseen kehitykseen.
nyt Ozcan ja kollegat osoittavat, että celastrol toimii Pro-inflammatorisen signalointireitin kautta lisäämällä reseptorin, jota kutsutaan IL1R1: ksi. Tämä reseptori, joka vastaanottaa signaaleja sytokiini interleukiini 1, on pohjimmiltaan portinvartija celastrolin metabolisia toimia, tutkimuksessa todettiin.
tämä on uusi luku nälän säätelyn ymmärtämiseen.
”jos tyrmäät IL1R1: n, celastrolin leptiinille herkistävät ja lihavuutta ehkäisevät vaikutukset ovat kokonaan poissa, sanoo tutkimuksen erikoistutkija Ozcan.
Il1r1: stä puutteelliset Hiiret menettivät myös celastrolin muut metaboliset hyödyt, joita ovat insuliiniresistenssin hillitseminen ja tyypin 2 diabetes.
tulehdus on hyvä?
tieteellisesti havainto vaikuttaa hieman yllättävältä. Tulehdusärsykkeiden — sytokiinien tai tulehduksellisten signalointireittien aktivoinnin-oli ajateltu auttavan lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymistä.
mutta ozcanin ryhmän Nature Medicine-lehdessä (2011) ja Cell (2017) julkaisemat tutkimukset viittaavat siihen, että tulehduksen ja lihavuuden välinen suhde on monimutkaisempi kuin aiemmin on ymmärretty. Nämä tutkimukset osoittivat, että tulehduksellinen signalointi on todella hyödyllistä ja tarvitaan pitämään glukoosin homeostaasi hallinnassa. Itse asiassa leptiini itsessään on tulehdusta edistävä sytokiini, Ozcan huomauttaa.
”uskon, että tulehdussignaaleja on virheellisesti pidetty lihavuus-ja diabetestutkimuksen syntipukkina, hän sanoo. ”Päinvastoin työmme on osoittanut, että proinflammatoristen signalointireittien toimintahäiriö vaikuttaa todennäköisesti lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen kehittymiseen. Ongelmana on, että elimistö tulee vastustuskykyiseksi sytokiini signalointi, sen sijaan sytokiini toiminta on ongelma.”
joka tapauksessa tutkijat uskovat, että voi olla mahdollista käyttää sytokiini-signalointia ILR1: n kautta metabolismimme muuttamiseksi ja painon pudottamiseksi.
Il1r1
Ozcanin tiimi tunnisti ILR1: n roolin vaiheittaisen lähestymistavan kautta. Tutkijat selvittivät ensin, miten celastrol muuttaa geenin ilmentymistä hypotalamuksessa, aivojen osassa, jossa leptiini tekee signalointinsa. He loivat kolme ryhmää: laihat hiiret, hiiret, jotka tehtiin lihaviksi yliruokinnalla, ja hiiret, jotka olivat lihavia, koska niillä ei ollut toimivia leptiinireseptoreita.
analysoimalla RNA: ta kunkin ryhmän hypotalamuksessa Ozcan kollegoineen laati luettelon geeneistä, joiden ylös – tai alas-säätely voisi uskottavasti selittää celastrolin vaikutukset.
lopulta niiden etsintä kaventui ylipainoisilla hiirillä muuttuneisiin geeneihin, jotka säilyttivät leptiinireseptorinsa. Listan kärkeen nousi IL1R1.
leptiiniä
kuuntelemalla celastroli on tähän mennessä tuottanut rohkaisevia painonlaskutuloksia varhaisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa. Mutta jos se lopulta epäonnistuu, IL1R1-löydös herättää uusia mahdollisia keinoja tutkittavaksi.
”tutkimme nyt, mikä mullistaa IL1R1: n”, sanooozcan. ”Se voisi johtaa uusien molekyylien kehittämiseen liikalihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien hoitoon. Tämä on uusi luku nälän sääntelyn ymmärtämiselle.”
PhD Xudong Feng ja Dongxian Guan Bostonin Lastensairaalan endokrinologian osastolta olivat lehden ensimmäisiä kirjoittajia. Tutkimusta rahoitti Boston Children ’ s Hospitalin Lääketieteen laitos National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan on Erx Pharmaceuticalsin tieteellinen perustaja, osakkeenomistaja ja hallituksen jäsen.