Mikä näyttö tukee klonidiinia adjuvanttina analgeettina?

heinä – elokuu 2019 Kysy asiantuntijalta-Klonidiinista voi olla hyötyä neuropaattisessa kivussa, mutta vaikutusmekanismeja koskeva lisätutkimus puuttuu.

klonidiinin nykyiset käyttöaiheet

klonidiini on osittainen agonisti, jolla on alfa-2a/alfa-1-selektiivisyys. Sitä on tutkittu laajasti nukutuksessa ja kivunhoidossa sekä eläimillä että ihmisillä. Klonidiini parantaa opioidien ja paikallispuudutuslääkkeiden kipua lievittäviä vaikutuksia. Klonidiinin käyttö kipuhoitoon voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hypotensiota ja sedaatiota.1 Klonidiinia on saatavana seuraavina FDA: n hyväksyminä valmisteina: oraalinen tabletti, depottabletti, depotlaastari ja epiduraaliliuos. Klonidiini sekoitetaan usein myös paikalliseen formulaatioon. Syöpäkipuun suositeltu annos on 30 mikrog / h jatkuvana epiduraalisena infuusiona, joka titrataan kliinisen vasteen perusteella.2 neuropaattisen kivun hoidossa transdermaalinen klonidiini on titrattu annoksesta 0, 1 mg/vrk annokseen 0, 3 mg/vrk tai annosteltu 0, 1% geelinä kolme kertaa päivässä.3

käyttö syöpään liittyvän kivun hoitoon

Klonidiinipuudutusinjektio on FDA: n hyväksymä syöpään liittyvän kivun liitännäishoitoon. Se on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä opioidien kanssa syöpäpotilaille, joilla on vaikeaa kipua, jota ei saada hallintaan pelkillä opioideilla. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (n = 85) epiduraaliklonidiini onnistui vähentämään kipua 45%: lla potilaista, kun vastaava luku lumelääkeryhmässä oli 21%. Ainoa tämän tutkimuksen alaryhmä, joka raportoi merkittävästä analgeettisesta vaikutuksesta, oli neuropaattista kipua sairastavien potilaiden ryhmä.4 kroonisen kivun hoitoon on olemassa myös klonidiini-depotlaastari, jota ei ole merkitty etikettiin; laastaria pidetään tehokkaimpana teräväksi ja räiskyväksi kuvaillun kivun hoidossa.5

the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 Guidelines for Adult Cancer Pain listaa klonidine epidural-tai intratekaaliset infuusiot yleisesti käytettynä interventionaalisena toimenpiteenä. Tämä hoito voi olla tarkoitettu potilaille, joilla on suuri mahdollisuus kivunlievitykseen hermokatkosta tai joilla ei ole riittävää kivunlievitystä muista lääkkeistä tai joilla esiintyy sietämättömiä haittavaikutuksia.

käyttö perifeerisen diabeettisen neuropatian hoitoon

Cochrane-katsauksessa paikallisen klonidiinin käytöstä perifeeristä diabeettista neuropatiaa (PDN) sairastavilla potilailla arvioitiin kahta tutkimusta. (Paikallisella klonidiinilla ei ole tehty tutkimuksia muiden kiputilojen hoidossa, ja molemmissa tutkimuksissa havaittiin kohtalaista tai suurta biasriskiä.) Paikallinen klonidiini sai lumelääkkeeseen verrattuna merkittävästi paremmat tulokset vähintään 30%: n kivun voimakkuuden vähenemisestä (riskisuhde: 1, 35, 95%: n luottamusväli: 1, 03-1, 77), mutta ei parempi vähintään 50%: n kivun voimakkuuden vähenemisestä. Hoitoon tarvittava luku oli 8,33, mikä on suurempi kuin muilla PDN-hoidoilla. Haittatapahtumissa ei ollut eroa ryhmien välillä. Arvioijat totesivat, että paikallisesti käytettävää klonidiinia ei tule käyttää PDN: n ensilinjan hoitona, mutta sitä voidaan harkita, jos muut hoitovaihtoehdot ovat epäonnistuneet tai ovat vasta-aiheisia.7

vaikutusmekanismi

klonidiinin vaikutusmekanismia kivun hoidossa ei täysin tunneta. Epiduraalisena infuusiona klonidiini tuottaa annosriippuvaisen kipua lievittävän vaikutuksen estämällä kipusignaalin siirtymisen aivoihin. Klonidiinin uskotaan tuottavan analgesiaa selkäytimen alfa-2-adrenoreseptoreissa, mikä rajoittaa analgesiaa selkärangan segmenttien sisältämiin kehon alueisiin.4 kaksi ehdotettua mekanismia klonidiinin tuottamille kipua lievittäville vaikutuksille ovat glutamaatin vähentäminen ja eksitatorinen neuropeptidin vapautuminen keskeisistä afferenteista sekä dorsaalisen sarven neuronien hyperpolarisaatio.

yhdessä tutkimuksessa arvioitiin klonidiinin vaikutuksia N-metyyli-D-asparagiinihapon (NMDA) reseptoreihin neuropaattisessa kivussa rotilla. Tutkimuksessa todettiin klonidiinin aiheuttavan suppressoitua fosforylaatiota NMDA-reseptorissa NR1 selkärangan dorsaalitorvessa. Vaikka tarkkaa mekanismia ei löydetty, tulokset saattoivat johtua cAMP: tä estävien alfa-2-reseptorien aktivoitumisesta, mikä johtaa proteiinikinaasi A: n (PKA) aktiivisuuden vähenemiseen. Koska PKA-aktiivisuus on riippuvainen NMDA-virrasta, PKA: n pieneneminen on saattanut johtaa NMDA-virran pienenemiseen. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että intratekaalisella klonidiinilla hoidetuilla neuropaattisilla rotilla terminen hyperalgesia ja mekaaninen allodynia vähenivät.

klonidiinin muitakin mekanismeja on ehdotettu. Alfa-2-agonistit voivat tuottaa analgesiaa estämällä noradrenaliinin vapautumista prejunktionaalisista alfa-2-reseptoreista, mikä laukaisee sympatolyyttisen vaikutuksen.9 alfa-2-agonistilla voi olla kipua lievittävä vaikutus aktivoimalla alfa-2-adrenoseptoreita coeruleus-lokuksessa. Kivunlievitys voi johtua Na+ – kanavien estymisestä. Erityisesti klonidiini esti Nav1.7: ää, Tetrodotoksiinille herkkää Na+-kanavan isoformia, viljellyissä nautaeläinten lisämunuaiskromatiinisoluissa. Yhdessä lidokaiinin kanssa saatiin aikaan additiivinen estovaikutus NaV1.7: ään.10

johtopäätös

yhteenvetona voidaan todeta, että klonidiini on FDA: n hyväksymä syöpäkivun liitännäishoitoon, ja siitä voi olla hyötyä neuropaattisessa kivussa, mutta näyttöä sen käytöstä epiduraalipistosten ulkopuolella syöpäkipuun ei ole. Klonidiinin analgeettisten vaikutusten vaikutusmekanismia ei ole vielä ymmärretty, ja useita mahdollisuuksia on kuvattu, mutta niitä ei ole vahvistettu.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-agonistit kipulääkkeinä. Med Res Rev. 2009;29(2): 339-368.
2. NIH. National Library of Medicine. Saatavilla: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Accessed November 20, 2019.
3. Kumar a, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Klonidiini kroonisen kivun hoitoon: lyhyt katsaus nykyiseen näyttöön. Saudi-Arabia. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (klonidiinihydrokloridi) injection . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; toukokuu 2010.
5. Klonidiinia. Julkaisussa: IBM Micromedex DRUGDEX (elektroninen versio). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Saatavilla osoitteessa: www.micromedexsolutions.com. Accessed marraskuu 6, 2018.
6. Kansallinen Kattava Syöpäverkosto. Aikuisten Syöpäkipuohjeet (Versio 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Paikallinen klonidiini neuropaattisen kivun hoitoon. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. Intratekaalinen klonidiini estää N-metyyli-D-aspartaattireseptorin nr1-alayksikön fosforylaation neuropaattista kipua sairastavien rottien selkäytimen sarvineuroneissa. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodaalinen analgesia, nykyiset käsitteet ja akuutin kivun näkökohdat. Curr Pain Headache Rep. 2017; 21 (1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Deksmedetomidiini ja klonidiini estävät alfa(2)-adrenoreseptorista riippumattoman Na(v) 1, 7: n toimintaa lisämunuaiskuoren kromaffiinisoluissa. Jesth. 2011;25(4):549-557.