Abstrakti
krooniset ei-tarttuvat sairaudet (CNCDs), joihin kuuluvat sydän-ja verisuonisairaudet, jotkin syövät, esimerkiksi paksusuolen syöpä, rintasyöpä ja tyypin 2 diabetes, ovat saavuttamassa epidemian laajuuden maailmanlaajuisesti. Nyt on käynyt selväksi, että matala-asteinen krooninen tulehdus on avainasemassa useimpien CNCDs: n patogeneesissä. Kun otetaan huomioon, että säännöllinen liikunta tarjoaa suojan kaikkia kuolleisuuden syitä vastaan, pääasiassa suojaamalla ateroskleroosia ja insuliiniresistenssiä vastaan, ehdotamme, että liikunta voi aiheuttaa joitakin sen hyödyllisiä terveysvaikutuksia aiheuttamalla tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia. Äskettäin IL-6 otettiin käyttöön ensimmäisenä myokiininä, joka määritellään sytokiiniksi, jota tuotetaan ja vapautuu supistamalla luustolihassoluja, mikä vaikuttaa muihin kehon elimiin. Ehdotamme, että luurankolihas on endokriininen elin ja että myokiinit voivat olla mukana välittämässä edullisia vaikutuksia matala-asteiseen tulehdukseen liittyviä CNCDs: iä vastaan.
1. Johdanto
krooniset ei-tartuntataudit (CNCDs), joihin kuuluvat sydän-ja verisuonitaudit (pääasiassa sydänsairaudet ja aivohalvaus), eräät syövät, krooniset hengityselinsairaudet ja tyypin 2 diabetes, vaikuttavat kaikkiin kansallisuuksiin ja luokkiin kuuluviin ihmisiin ja ovat saavuttamassa epidemian laajuuden maailmanlaajuisesti .
CNCDs aiheuttaa maailman suurimman osuuden kuolemista ja vammautumisesta, noin 60% kaikista kuolemantapauksista koko maailmassa. Noin 80 prosenttia kroonisiin tauteihin liittyvistä kuolemista tapahtuu matalan ja keskitulotason maissa, ja niiden osuus maailmanlaajuisesti on 44 prosenttia ennenaikaisista kuolemista. On arvioitu, että näihin tauteihin kuolleiden määrä on kaksinkertainen verrattuna tartuntatautien (mukaan lukien HIV/AIDS, tuberkuloosi ja malaria), äitien ja perinataalisten sairauksien sekä ravitsemuksellisten puutteiden aiheuttamiin kuolemantapauksiin .
historiallisesta näkökulmasta tulehdusta on pidetty luonnollisena isäntävasteena akuuttiin infektiojaksoon, kun taas kroonista tulehdusta on pidetty kroonisen infektion merkkinä. Nyt on käynyt selväksi, että matala-asteinen krooninen tulehdus on avainasemassa useimpien NCDCs: ien patogeneesissä. Tulehduksen merkitystä sekä ateroskleroosin patogeneesissä että insuliiniresistenssin avaintekijänä on alettu arvostaa yhä enemmän . Matala – asteiselle krooniselle tulehdukselle on ominaista joidenkin sytokiinien ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) kohonnut systeeminen taso, ja useat tutkimukset ovat vahvistaneet yhteyden toisaalta matala-asteisen systeemisen tulehduksen ja toisaalta ateroskleroosin ja tyypin 2 diabeteksen välillä .
fyysisen passiivisuuden on todettu ennustavan näitä kroonisia sairauksia voimakkaammin kuin riskitekijät, kuten hypertensio, hyperlipidemia, diabetes ja liikalihavuus, kokonaiskuolleisuuden osalta . Lisäksi säännöllinen liikunta näyttää suojaavan ylipainosta riippumattomalta ennenaikaiselta kuolemalta .
säännöllinen liikunta suojaa monia erilaisia matala-asteiseen tulehdukseen liittyviä kroonisia sairauksia vastaan ja voi olla hyödyllistä niiden hoitona . Säännöllisen liikunnan suojaavia vaikutuksia sairauksilta, kuten sydän-ja verisuonitaudeilta, tyypin 2 diabetekselta, paksusuolen syövältä ja rintasyövältä on tarkasteltu laajasti .
viimeaikaiset havainnot osoittavat, että fyysinen aktiivisuus nostaa useiden tulehdusta ehkäisevien sytokiinien systeemisiä pitoisuuksia, ja luurankolihas on äskettäin tunnistettu hormonitoimintaa harjoittavaksi elimeksi, joka tuottaa ja vapauttaa sytokiineja (joita kutsutaan myös myokiineiksi) .
supistuvan lihaksen löytäminen sytokiinia tuottavana elimenä avaa uuden paradigman; luurankolihas on endokriininen elin, joka supistelemalla stimuloi myokiinien tuotantoa ja vapautumista, mikä voi vaikuttaa aineenvaihduntaan ja muuttaa sytokiinin tuotantoa kudoksissa ja elimissä.
2. Krooninen matala-asteinen systeeminen tulehdus ja sen seuraukset
akuutin infektion tai trauman seurauksena sytokiinien ja sytokiinien estäjät lisääntyvät . Ensimmäiset sytokiinit, joita esiintyy verenkierrossa akuutin infektion yhteydessä, koostuvat seuraavista: TNF -, IL-1, IL-6, IL-1-reseptoriantagonisti (IL-1ra) ja liukoiset TNF–reseptorit (sTNF-R) ja IL-10. Akuutin vaiheen vasteena tunnettu systeeminen vaste sisältää suuren määrän maksasoluista johdettuja akuutin vaiheen proteiineja, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP), jonka tiedetään olevan herkkä systeemisen tulehduksen merkkiaine. Vastetta voidaan jäljitellä ruiskuttamalla sytokiineja TNF -, IL-1-ja IL-6 koe-eläimiin tai ihmisiin . Krooninen matala – asteinen systeeminen tulehdus on ominaista 2-3-kertainen nousu systeeminen pitoisuudet proinflammatory ja anti-inflammatoriset sytokiinit, luonnollinen esiintyvä sytokiini antagonistit, ja akuutin vaiheen reaktantti C-reaktiivinen proteiini (CRP) . Jälkimmäisessä tapauksessa sytokiinituotannon ärsykkeitä ei tunneta, mutta oletetaan, että TNF: n alkuperä kroonisessa matala-asteisessa systeemisessä tulehduksessa on pääasiassa rasvakudoksessa .
tyypin 2 diabetes, lihavuus ja sydän-ja verisuonitaudit liittyvät matala-asteiseen systeemiseen tulehdustilaan . Huolimatta siitä, että akuutin vaiheen reaktanttien muutokset ovat paljon pienempiä kuin akuuteissa infektioissa, matala-asteisen tulehduksen kroonisuus liittyy vahvasti iän nousuun, elintapatekijöihin, kuten tupakointiin ja lihavuuteen, sekä sydän-ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen suurentuneeseen riskiin . IL-6-ja TNF-pitoisuuksien plasmassa on osoitettu ennustavan sydäninfarktiriskiä useissa tutkimuksissa, ja CRP on osoittautunut erityisen voimakkaammaksi itsenäiseksi sydän-ja verisuonitautien riskitekijäksi kuin LD-density lipoproteiini-kolesterolitaso .
3. TNF: n suorat metaboliset roolit
kasvavat todisteet viittaavat siihen, että TNF: llä on suora rooli metabolisessa oireyhtymässä TNF: n suoran vaikutuksen kautta insuliinin signalointiin . Diabetespotilailla esiintyy runsaasti TNF: ää luurankolihaksissa ja plasmassa, ja on todennäköistä, että rasvakudos, joka tuottaa TNF -: tä, on tärkein verenkierrossa olevan TNF -: n lähde .
useat tutkimukset osoittavat, että kohonnut TNF – ei ole seurausta insuliiniresistenssiin liittyvistä patologisista tiloista, mutta että TNF – on suoraan patogeeninen rooli glukoosiaineenvaihdunnassa . Useiden sekoittimien, myös IL-6: n, säätämisen jälkeen plasman TNF-pitoisuudet ovat yhteydessä insuliiniresistenssiin .
viljellyissä soluissa TNF – indusoi insuliiniresistenssiä lisäämällä insuliinireseptorisubstraatti-1: n (IRS-1) seriinifosforylaatiota, joka myöhemmin muuttaa IRS-1: n insuliinireseptorityrosiinaasiaktiivisuuden estäjäksi .
TNF: llä on osoitettu olevan suora (insuliinista riippumaton) efektoni S6K ja ERK – 1 / 2 viljellyissä soluissa .
lisäksi on saatu näyttöä TNF: n suorasta roolista insuliiniresistenssissä ihmisillä in vivo . Kun TNF-infusoitiin terveille ihmisille, havaitsimme, että TNF – indusoi insuliiniresistenssiä luurankolihaksissa vaikuttamatta endogeeniseen glukoosintuotantoon. TNF-suoraan heikentynyt glukoosin otto ja aineenvaihdunta muuttamalla insuliinisignaalin transduktiota. TNF-alfa-infuusio lisäsi p70 S6-kinaasin, solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi-1/2: n ja C-Jun NH(2)-terminaalisen kinaasin fosforylaatiota, johon liittyi lisääntynyt seriini ja vähentynyt tyrosiinin fosforylaatio insuliinireseptorisubstraatti-1: ssä. Nämä merkinantovaikutukset liittyivät Akt: n substraatin 160 heikentyneeseen fosforylaatioon, joka on proksimaalisin vaihe GLUT4-translokaatiota ja glukoosin sisäänottoa säätelevässä kanonisessa insuliinin merkinantokaskadissa. Niinpä liian suuret TNF-alfa-pitoisuudet säätelevät negatiivisesti insuliinin signalointia ja koko kehon glukoosin soluunottoa ihmisillä.
äskettäin on lisäksi osoitettu, että TNF-alfa-infuusio lisää koko kehon lipolyysiä 40%, kun samanaikaisesti FFA: n puhdistuma lisääntyy, mutta luustolihasten FFA: n sisäänotto, vapautuminen tai hapettuminen eivät muutu .
tulokset, jotka koskevat TNF: n vaikutusta sekä glukoosi-että rasva-aineenvaihduntaan, antavat suoran molekyylisiteen matala-asteisen systeemisen tulehduksen ja metabolisen oireyhtymän välillä .
4. IL-6: n suorat metaboliset roolit
suhteessa IL-6: een sen rooli insuliiniresistenssissä on hyvin kiistanalainen. Ihmisillä kiertävä IL-6-pitoisuus saattaa liittyä insuliiniresistenssiin tai olla liittymättä siihen.
rekombinantti human (Rh) IL-6-valmisteen infuusio lepoon terveille ihmisille ei heikennä koko kehon, alaraajojen eikä ihonalaisen rasvakudoksen glukoosin soluunottoa eikä endogeenista glukoosintuotantoa . Kun diabetespotilaille annettiin rhIL-6-infuusio, plasman insuliinipitoisuudet laskivat tasolle, joka oli verrattavissa ikään ja painoindeksiin (BMI) verrattuihin terveisiin verrokkiryhmiin, mikä osoittaa, että IL-6 lisäsi insuliiniherkkyyttä .
in vitro-tutkimukset osoittavat, että IL-6 voi aiheuttaa insuliiniresistenssiä eristetyissä 3T3-L1-adiposyyteissä ja hiirillä . Jälkimmäisissä tutkimuksissa käytetty IL-6-annos oli kuitenkin suprafysiologinen, joten sillä ei todennäköisesti ole merkitystä ihmisen fysiologialle. Mielenkiintoista on, että IL-6 knockout-hiirille kehittyy heikentynyt glukoosinsietokyky, jonka IL-6 palauttaa. Näin ollen kertyvät tiedot viittaavat siihen, että IL-6 lisää glukoosin soluunottoa myosyyteissä .
useat tutkimukset osoittavat, että IL-6 tehostaa lipolyysiä sekä rasvan hapettumista . Tämän ajatuksen mukaisesti, Wallenius et al. 2002 osoitti, että IL-6: n vajavaiset hiiret kehittyivät aikuiseksi alkaneeksi lihavuudeksi ja insuliiniresistenssiksi. Kun hiiriä hoidettiin IL-6: lla, kehon rasvamassa väheni merkittävästi IL-6 knockoutissa, mutta ei villityyppisissä hiirissä. Äskettäin osoitimme, että IL-6 lisäsi glukoosin infuusionopeutta ja glukoosin hapettumista vaikuttamatta endogeenisen glukoosintuotannon estymiseen hyperinsulineemisen euglykemian puristimen aikana terveillä ihmisillä. RhIL-6: n infuusio terveille ihmisille IL-6: n fysiologisten pitoisuuksien saavuttamiseksi lisäsi lipolyysiä ilman hypertriasyyliglyseridemiaa tai katekoliamiinien, glukagonin, insuliinin muutoksia tai muita haittavaikutuksia terveillä henkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla . Nämä löydökset yhdessä soluviljelykokeiden kanssa, jotka osoittavat, että IL-6 yksinään lisää selvästi sekä lipolyysiä että rasvan hapettumista, osoittavat IL-6: n olevan Uusi lipolyyttinen tekijä.
yhdessä on ilmeistä, että ihmisillä tehdyissä in vivo-tutkimuksissa on vain vähän tai ei lainkaan näyttöä siitä, että IL-6 olisi metabolisen oireyhtymän suora toimija.
5. TNF / IL-6-yhteisvaikutus
, vaikka tiedetään, että sekä TNF-että IL-6 aiheuttavat lipolyysiä , vain IL-6 näyttää aiheuttavan rasvan hapettumista . Kun otetaan huomioon TNF: n ja IL – 6: n erilaiset biologiset profiilit ja se, että TNF-voi laukaista IL – 6: n vapautumisen, erään teorian mukaan juuri rasvakudoksesta peräisin oleva TNF-on itse asiassa metabolisen oireyhtymän ”Ajuri” ja paikallisesti tuotettu TNF-aiheuttaa IL – 6: n kohonneita systeemisiä pitoisuuksia.
6. Sytokiinivaste liikuntaan
vaikka akuuttiin fyysiseen aktiivisuuteen liittyy vasteita, jotka ovat monilta osin samanlaisia kuin infektion ja sepsiksen aiheuttamat vasteet, liikunnan sytokiinivasteessa on joitakin merkittäviä eroja vaikean infektion aiheuttamaan vasteeseen . Silmiinpistävä ero liikunnan ja sepsiksen välillä sytokiinivasteen suhteen on se, että klassiset tulehdusreaktiota edistävät sytokiinit, TNF – ja IL-1, eivät yleensä lisäänny liikunnan myötä.
tyypillisesti IL-6 on ensimmäinen verenkierrossa liikunnan aikana esiintyvä sytokiini, ja IL-6: n esiintyminen verenkierrossa on ylivoimaisesti selvin ja sen esiintyminen edeltää muiden sytokiinien esiintymistä. Kiertävän IL-6: n määrä kasvaa eksponentiaalisesti (jopa 100-kertaiseksi) liikunnan vaikutuksesta ja vähenee harjoituksen jälkeisenä aikana .
yhdessä liikunta aiheuttaa lisäystä lähinnä IL-6: ssa, jota seuraa IL-1ra: n ja IL-10: n lisääntyminen. IL-6: n vastausta harjoitukseen on hiljattain tarkistettu . IL-6: n huomattava nousu verenkierrossa liikunnan jälkeen ilman lihasvaurioita on ollut huomattavan johdonmukainen havainto. Plasman IL – 6: n suuruus on yhteydessä mekaaniseen työhön liittyvään liikunnan kestoon, intensiteettiin ja lihasmassaan .
7. IL-6
interleukiini – 6 luokitellaan useimmiten tulehdusreaktiota edistäväksi sytokiiniksi, joskin tiedot viittaavat myös siihen, että IL-6-ja IL-6-säännellyt akuutin vaiheen proteiinit ovat anti-inflammatorisia ja immunosuppressiivisia ja saattavat vaikuttaa negatiivisesti akuutin vaiheen vasteeseen .
useat tutkimukset ovat osoittaneet, että työlihas tuottaa IL-6: n. Näin ollen ihmisillä ja rotilla ennen ja jälkeen liikunnan otetut lihaskoepalat osoittavat hyvin vähän IL-6 mRNA: ta lepolihaksissa, mutta jopa 100-kertaisen lisäyksen luustolihasten harjoittamisessa . Lisäksi on osoitettu, että IL-6-proteiini ilmenee supistuvissa lihassuiduissa ja että IL-6 vapautuu luurankolihaksesta liikunnan aikana . Tiedot viittaavat siihen, että IL-6: lla on TNF – ja IL-1-tuotantoa estäviä vaikutuksia. IL-6 estää lipopolysakkaridin (LPS) aiheuttamaa TNF-tuotantoa sekä viljellyissä ihmisen monosyyteissä että ihmisen monosyyttilinjassa U937 , ja TNF – tasot ovat selvästi koholla anti – IL-6-hoidetuilla hiirillä ja IL-6-puutteellisilla knockout-hiirillä , mikä osoittaa, että verenkierrossa oleva IL-6 osallistuu TNF – tasojen säätelyyn. Lisäksi rhIL-6-infuusio estää endotoksiinin aiheuttamaa TNF-pitoisuuden suurenemista verenkierrossa terveillä ihmisillä . Lisäksi IL-6 stimuloi liukoisten TNF – reseptorien vapautumista, mutta ei IL-1: tä ja TNF -: tä, ja näyttää olevan maksasoluista johdettujen akuutin vaiheen proteiinien ensisijainen indusoija, joista monilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia.
liikunnan aiheuttamaa plasman IL-6-pitoisuuden nousua seuraa tunnettujen tulehdusta ehkäisevien sytokiinien, kuten IL-1ra: n ja IL-10: n, suurentunut pitoisuus verenkierrossa .
on esitetty, että IL-6 edistää insuliiniresistenssiä, koska on havaittu, että plasman IL-6 on usein kohonnut metabolista sairautta sairastavilla potilailla .
pelkistetystä fysiologisesta näkökulmasta katsottuna vaikuttaa paradoksaaliselta, että toimiva lihas vapauttaisi tekijää, joka estää insuliinin signalointia, kun insuliiniherkkyys paranee välittömästi leikkauksen jälkeen .
8. Liikunnan anti-inflammatoriset vaikutukset
useat tutkimukset viittaavat siihen, että säännöllisellä liikunnalla on anti-inflammatorisia vaikutuksia. Poikkileikkaustutkimukset osoittavat yhteyden fyysisen passiivisuuden ja matala-asteisen systeemisen tulehduksen välillä terveillä koehenkilöillä , vanhuksilla ja jaksottaista claudikaatiota sairastavilla potilailla . Lisäksi pitkittäistutkimuksissa saatu havainto, jonka mukaan säännöllinen harjoittelu vähentää CRP-tasoa, viittaa siihen, että fyysinen aktiivisuus itsessään saattaa tukahduttaa systeemistä matala-asteista tulehdusta .
sen tutkimiseksi, saako akuutti liikunta aikaan todellisen anti-inflammatorisen vasteen, laadittiin ”matala-asteinen tulehdus” – malli, jossa ruiskutimme pienen annoksen Escherichia coli-endotoksiinia terveille vapaaehtoisille, jotka oli satunnaistettu joko lepoon tai liikuntaan ennen endotoksiinin antamista. Levossa endotoksiini aiheutti 2-3-kertaisen TNF-pitoisuuden suurenemisen verenkierrossa. Kun koehenkilöt sen sijaan suorittivat 3 tuntia ergometri – pyöräilyä ja saivat endotoksiiniboluksen 2, 5 tunnin kuluttua, TNF-vaste epäonnistui täysin. Lisäksi liikunnan vaikutusta voidaan jäljitellä IL-6-infuusiolla, mikä viittaa siihen, että IL-6 saattaa olla mukana välittämässä liikunnan tulehdusta hillitseviä vaikutuksia .
9. Johtopäätös
säännöllinen liikunta suojaa krooniseen matala-asteiseen systeemiseen tulehdukseen liittyviltä sairauksilta. Lihasten supistumisen aiheuttamat tekijät, niin kutsutut myokiinit, voivat olla mukana välittämässä liikunnan terveydelle suotuisia vaikutuksia ja niillä on tärkeä rooli suojautumisessa CNCDs: ltä, joita ovat muun muassa sydän-ja verisuonitaudit, jotkut syövät ja tyypin 2 diabetes. Erityisesti liikunnan pitkäaikaisvaikutuksen voidaan jossain määrin katsoa johtuvan akuutin liikunnan aikaansaamasta tulehdusvasteesta, joka välittyy osittain lihaksista saadun IL-6: n välityksellä . On mahdollista, että säännöllisen liikunnan akuutin rasituksen anti-inflammatoriset vaikutukset suojaavat krooniselta järjestelmältään matala-asteiselta tulehdukselta ja tarjoavat siten suojan insuliiniresistenssiä ja ateroskleroosin kehittymistä vastaan, mutta tällaista yhteyttä liikunnan akuuttien vaikutusten ja pitkän aikavälin hyötyjen välillä ei ole vielä todistettu. Koska ateroskleroottiselle prosessille on ominaista tulehdus, yksi vaihtoehtoinen selitys olisi, että säännöllinen liikunta, joka tarjoaa suojan ateroskleroosia vastaan, tarjoaa epäsuorasti suojan verisuonitulehdusta ja siten systeemistä matala-asteista tulehdusta vastaan.
kiitokset
tulehdus-ja Aineenvaihduntakeskusta (CIM) tuetaan Tanskan kansallisen tutkimussäätiön (nro 02-512-55) apurahalla. Kirjoittajien tutkimusta tukivat edelleen Tanskan lääketieteellinen tutkimusneuvosto ja Euroopan yhteisöjen komissio (Sopimus nro. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). Kööpenhaminan Lihastutkimuskeskusta tuetaan Tanskan pääkaupunkiseudun ja Kööpenhaminan yliopiston apurahoilla.