kohdunkaulan primaarinen Kirkassoluadenokarsinooma: kliininen analyysi 18 tapauksesta, joissa ei ollut altistusta Dietyylistilbestrolille

Abstrakti

tavoitteet. Kohdunkaulan clear cell adenokarsinooma (CCAC) on harvinainen pahanlaatuinen kasvain, jolla on itsenäinen biologinen käyttäytyminen naisen sukuelimiin. Tässä raportissa keräämme 18 CCAC-potilaan kliiniset ja histopatologiset ominaisuudet, jotka eivät ole altistuneet dietyylistilbestrolille (DES), ja teemme asiaankuuluvan kliinisen analyysin. Menetelmä. Analysoimme takautuvasti 18 CCAC-potilaan kliiniset tiedot, jotka diagnosoitiin ja hoidettiin tammikuun 2009 ja elokuun 2017 välisenä aikana Jilinin yliopiston toisessa sairaalassa. Tulos. Tutkimukseen osallistui yhteensä 18 potilasta. Potilaiden ikä vaihteli 37 – 74 vuoden välillä ja huippupitoisuus 45-55 vuoden välillä. Mediaani-ikä oli 53 vuotta. Yleisin oire oli emätinverenvuoto (66,7%, 12/18). Yleisin leesio oli endokervinen tyyppi (66,7%, 12/18). Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) tutkimus oli negatiivinen 88, 9% (8 / 9). International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) servicial cancer clinical stage-tutkimuksen (staging criteria) mukaan vuonna 2018 potilaista 55,6% oli vaiheen I (), 16,7% vaiheen II (), 22,2% vaiheen III () ja 5,6% vaiheen IV () potilaita. 17 potilasta leikattiin; 64, 7%: lla (11 / 17) tapauksista havaittiin infiltraatio kohdunkaulan, lantion imusolmukkeiden (PLN) koko kerroksessa 4 potilaalla (26, 7%, 4 / 15), kohdun limakalvon etäpesäke 4 potilaalla (25%, 4 / 16) ja 13 potilaalla (72, 2%, 13 / 18) todettiin varhaisessa vaiheessa (vaihe IB1-IIA2). Viidentoista potilaan immunohistokemian mukaan napsiini a, CK7, CK (AE1/AE3) ja PAX-8 olivat positiivisia ja p53, p16, ER ja vimentiini ilmaistiin eriasteisesti. Seurantatietoja saatiin 13 potilaasta (72, 2%, 13 / 18). Yksi potilas kuoli uusiutumiseen 5 kuukauden kuluttua leikkauksesta, ja muiden potilaiden taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) oli 9-59 kuukautta. Kasvaimen koko (>4 cm), kasvaimen vaihe (Figo IIA2-IV), PLN ja kohdun limakalvon etäpesäkkeet vaikuttivat negatiivisesti PFS: ään (). Päätelmä. CCAC on erittäin invasiivinen pahanlaatuinen kasvain, jonka patogeneesiin ei välttämättä liity HPV-infektiota. Radikaali kohdunpoisto yhdistettynä kemoterapiaan (paklitakseli + platina) on ihanteellinen lyhyen aikavälin parantava vaikutus. Tulevaisuudessa tarvitaan suurempia näytteitä kliinisestä datasta näiden näkemysten vahvistamiseksi.

1. Johdanto

CCAC on harvinainen patologinen kohdunkaulan syöpä, joka todennäköisesti erilaistuu endometriumin adenokarsinooman suuntaan . Vuonna 1971 Herbst et al. ensimmäinen raportoitu, että CCAC esiintyy naisilla, joiden äidit altistuivat DES raskauden aikana. Kaminski ja Maier kuitenkin paljastivat, että CCAC voi esiintyä myös ilman altistusta DES: lle vuonna 1983. DES: n jälkeisessä vaiheessa CCAC: n esiintyvyys on vähentynyt, noin 4-9% kaikista kohdunkaulan adenokarsinoomista (AC) .

tällä hetkellä vain muutamia CCAC-tapauksia on raportoitu, ja kliinisestä käyttäytymisestä, histopatologisista ominaisuuksista, potilaan hoidosta ja ennusteesta on vain vähän tietoa tästä kasvaimesta ja Aasialaisnaisten moninäytteiden tapausraporttien puutteesta. Tässä tutkimuksessa analysoimme 18 CCAC-potilasta, joilla ei ollut aikaisempaa DES-altistusta, teimme yhteenvedon heidän klinikanpatologisista piirteistään ja suoritimme eloonjäämisanalyysin, jotta saatiin relevanttia vertailutietoa CCAC: n kliinisiin tutkimuksiin.

2. Materiaalit ja menetelmät

kävimme läpi kliiniset tiedot 18 CCAC-potilaasta, jotka diagnosoitiin ja hoidettiin Jilinin yliopiston toisessa sairaalassa tammikuusta 2009 elokuuhun 2017. Kaksi tai useampi patologi vahvisti kaikkien tapausten olevan CCAC patologisella tutkimuksella. Tutkimuksen hyväksyi Jilinin yliopiston toisen sairaalan institutionaalinen tarkastuslautakunta.

käytimme Figo kohdunkaulan syövän kliinistä lavastusjärjestelmää. Kliinisiin perusominaisuuksiin kuuluivat Ikä, avio-ja kuukautishistoria, kliiniset oireet, HPV-DNA-ja TCT-testit sekä histologiset ja immunohistokemialliset tiedot. Leikkausmenetelmiä olivat radikaali kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingo-ooforektomia ja lantion lymfadenektomia paraaortisen lymfadenektomian kanssa tai ilman sitä. Sädehoitoa tai kemoterapiaa annettiin, kun ennustavat tekijät olivat epäedullisia (kasvaimen koko >4 cm; kohdunkaulan invaasio >2/3; lymfovaskulaarinen avaruus osallistuminen (lvsi); PLN tai kohdun limakalvon/kohdun corpus etäpesäke), lääkärin harkinta, ja todellinen institutionaalisten käytäntöjen tuolloin. Seurantatietojen osalta laskettiin PFS. Ensimmäisen kahden vuoden seurantajakso oli 3 kuukautta. Seuraavina 3-5 vuotena seurantajakso oli 6 kuukautta ja seuraavina vuosina 12 kuukautta. IBM SPSS 25.0: ta käytettiin tilastolliseen analyysiin. Kaplan-Meier-käyriä käytettiin kuvaamaan selviytymistä, ja log-rank-testi tehtiin vertailemaan eri ryhmien selviytymistä. alle 0, 05: n arvoja pidettiin tilastollisesti merkitsevinä ().

3. Tulokset

teimme yhteenvedon 18 potilaasta, joilla oli CCAC. Yksityiskohtaiset kliiniset tiedot on esitetty taulukossa 1. Iän mediaani oli 53 vuotta (vaihteluväli 37-74 vuotta) ja ilmaantuvuuden huippu 45-60 vuotta (kuvio 1). Yksitoista potilasta (61, 1%) oli diagnoosin tekohetkellä postmenopausaalisia. Kaksi potilasta (11, 1%) oli lapsettomia. Kaikki potilaat kiistivät altistuneensa DES: lle. Yleisin kliininen oire oli epäsäännöllinen emätinverenvuoto (66, 7%, 12 / 18) ja muita oireita olivat kontaktissa oleva valkovuoto (11, 1%, 2 / 18) ja poikkeava valkovuoto (16, 7%, 3 / 18). Endokervainen tyyppi oli yleisin (66,7%, 12/18). Varhais – ja myöhäisvaiheen potilaiden kliinisissä oireissa ei ollut merkitsevää eroa. Kasvaimen koko vaihteli 1-8 cm ja keskikoko 3,4 cm. Figo kohdunkaulan syövän kliinisen vaiheen mukaan vuonna 2018 55,6% potilaista oli vaiheen I (), 16,7% oli vaiheen II (), 22.2% oli vaiheessa III () ja 5,6% oli vaiheessa IV (). Yhdeksälle potilaalle tehtiin HC2 HPV-DNA-testi, ja vain yksi potilas oli positiivinen (11, 1%). Kuudelle potilaalle tehtiin kohdunkaulan ThinPrep-sytologinen testi (TCT), 4 potilasta oli positiivisia (66, 7%), 2 potilasta diagnosoitiin ”adenokarsinoomiksi (AC)”, 1 potilas diagnosoitiin ”epätyypillisiksi rauhassoluiksi (AGC)” ja 1 potilas pahanlaatuisiksi soluiksi.”Seitsemälle potilaalle tehtiin seerumin CA125-testi, ja 3 potilasta oli positiivisia (CA125 ≥ 30 μ/ml), vaihteluväli oli 41, 7–94 μ/ml.

Kuva 1

CCAC-potilaiden ikäjakauma ().

ennen leikkausta tehdyssä histopatologisessa tutkimuksessa () 6 potilaalla diagnosoitiin ”adenokarsinooma, jonka patologinen tyyppi oli epävarma”, 6 potilaalla todettiin ”selkeä adenokarsinooma” ja 4 potilaalla diagnosoitiin virheellisesti ”endometriumin adenokarsinooma” tai ”adenokarsinooma”.”Kaikki ennen leikkausta otetut koepalat vahvistettiin histopatologisesti CCAC: ksi leikkauksen jälkeen. Viidelletoista potilaalle (83, 3%) tehtiin radikaali kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingo-ooforektomia ja lantion lymfadenektomia, johon liittyi/ei liittynyt paratiisillista lymfadenektomiaa. Kahdelle potilaalle tehtiin neoadjuvanttista kemoterapiaa (paklitakseli + karboplatiini) kolmen hoitojakson ajan. Yhdelle potilaalle ei tehty leikkausta ennen leikkausta tehdyn hysteroskopian ja histopatologisen diagnoosin jälkeen. Eräälle potilaalle tehtiin kohdunulkoinen kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia, koska hänelle oli tehty paksusuolisyöpäleikkaus 3 viikkoa aiemmin toisessa sairaalassa. Kaikkiaan 64,7% (11/17) tapauksista oli tunkeutunut koko kohdunkaulan kerrokseen. PLN etäpesäkkeitä todettiin 4 tapauksessa (26, 7%, 4 / 15), endometriumin etäpesäkkeitä 4 potilaalla (25%, 4 / 16) ja kolmellatoista potilaalla (72.2%, 13 / 18) diagnosoitiin varhaisessa vaiheessa (vaihe IB1-IIA2). Postoperatiivisessa immunohistokemiallisessa tutkimuksessa () napsiini a, CK7, CK (AE1/AE3) ja PAX-8 olivat positiivisia ja p53, p16, ER ja vimentiini ilmaistiin eriasteisesti, kun taas PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA ja syn olivat negatiivisia.

viisi potilasta menetettiin seurannassa, ja heidän tietonsa sensuroitiin viimeisessä yhteydenotossa. Yksi potilas kuoli uusiutumiseen 5 kuukauden kuluttua leikkauksesta, ja muiden potilaiden taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) oli 9-59 kuukautta. Kaplan-Meier-eloonjäämisarviot osoittivat, että potilailla, joilla oli suurempi kasvaimen koko (>4 cm), korkeampi Figo-vaihe (vaihe IIA2-IV), PLN-etäpesäke ja/tai kohdun limakalvon etäpesäke, oli negatiivisia vaikutuksia PFS: ään (, kuva 2). Syvemmän kohdunkaulan invaasion (yli kaksi kolmasosaa) ja ennusteen () välillä ei ollut merkittävää korrelaatiota. Muut tekijät, kuten ikä sekä henkilö-ja perhehistoria, eivät vaikuttaneet ennusteeseen ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

kuva 2

PFS: n Kaplan-Meier-käyrä. a) eläkerahastot vaiheiden I-IIA1 ja iia2-IV osalta (). (b) PFS, kun kasvaimen koko on <4 cm ja ≥4 cm (). (C) PFS PLN-etäpesäkkeiden positiivisille ja negatiivisille potilaille ().

seitsemän niistä 11 potilaasta, joilla oli riskitekijöitä, sai postoperatiivista adjuvanttihoitoa. Yksi potilas sai PR: ää (postoperatiivisen sädehoidon mediaani RP 49, 5 Gy), 2 potilasta sai NC + PR: ää (neoadjuvantin kemoterapian ja postoperatiivisen sädehoidon mediaani RP 49, 5 Gy) ja 4 potilasta sai PPBC + PR: ää (postoperatiivisen platinapohjaisen kemoterapian ja sädehoidon mediaani PR 49, 5 Gy). Neljä potilasta, joilla ei ollut riskitekijöitä, saivat myös postoperatiivista adjuvanttihoitoa, ja kaikki saivat postoperatiivista kemoterapiaa. Solunsalpaajahoitoina käytettiin sisplatiinia tai karboplatiinia paklitakselin kanssa päivästä 1 päivään 3 kussakin syklissä, ja 5 tai 6 sykliä annettiin 3 viikon välein. Uusiutumispotilaita oli 4, joista kahdella (50%) oli emättimen kantoja ja kahdella (50%) lantion alueen ja paratiisialueen imusolmukkeita. Yksi potilas, jolla oli kolme riskitekijää, kuoli uusiutumiseen 5 kuukautta leikkauksen jälkeen.

4. Keskustelu

CCAC naisilla on harvinainen kohdunkaulan maligniteetti , jonka osuus kaikista kohdunkaulan adenokarsinoomista on 3-10%, ja kliinisopatologisista piirteistä, diagnoosista, hoidosta ja ennusteesta on vain vähän raportteja. Tässä retrospektiivisessä tutkimuksessa kuvataan 18 potilaan kliiniset ja histopatologiset ominaisuudet, jotka eivät altistu DES: lle.

vertaileva analyysi osoitti, että niiden potilaiden keski-ikä, jotka eivät altistuneet DES: lle, oli 47 vuotta (vaihteli 31-64 vuotta) ja vain 2 potilasta oli alle 35-vuotiaita . Thomas ym. keräsi 34 ccac-tapausta kolmessa keskuksessa vuosina 1982-2004 ja osoitti, että potilaiden mediaani-ikä oli 53 vuotta, ja vain 3 potilasta oli alle 30-vuotiaita. Tutkimuksessamme mediaani-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli 37-74 vuotta) ja huippu ilmaantuvuus välillä 45-55 vuotta, ja tulos on yhdenmukainen Thomas et al. ja Reich et al. . Siksi uskomme, että ensisijainen selkeä solujen adenokarsinooma ei ole enää sairaus, joka vaikuttaa vain nuoria naisia. Post-DES-aikakaudella CCAC esiintyy pääasiassa postmenopausaalisilla naisilla.

Pirog et al. ilmoitti HPV-infektion esiintyvyyden 760 kohdunkaulan adenokarsinoomatapauksessa, ja kirkassolutyypissä HPV: n esiintyvyys oli pienempi 20%. Yhdessä tapauksessa raportoitiin synkroninen invasiivinen okasolusyöpä (SCC) ja CCAC yhdellä potilaalla, ja HPV 18 havaittiin SCC: ssä. CCAC: ssa ei kuitenkaan havaittu HPV: tä . Tutkimuksessamme HPV-infektion esiintyvyys oli 11,1% (1/9), mikä viittaa siihen, että CCAC: n patogeneesi ei välttämättä liity HPV-infektioon. SCC: n yleisin kliininen oire on kosketus emättimen verenvuoto , kun taas CCAC on epäsäännöllinen emättimen verenvuoto, joka on yhdenmukainen raporttimme kanssa (66.7%,). Reich ym. raportoitu, että 80% CCAC (15 tapaukset I B-II b vaiheessa) on endokervinen tyyppi ja taipumus tunkeutua syvälle kohdunkaula, ja 33% (5 / 15) hyökätä kohtuun. Yhteensä 76 prosentilla potilaista vaihe oli vaihe II A: ta aikaisemmin . Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia tutkimuksemme kanssa, sillä endokervistä tyyppiä todettiin 66,7%: lla (12/18), kokopaksuista kohdunkaulan invaasiota havaittiin 64: llä.7%: lla (11/17) endometriumin / kohdun Corpuksen etäpesäkkeitä havaittiin 25%: lla (4 / 16) ja 72, 2%: lla (13 / 18) potilaista etäpesäke oli vaiheen IIA1 aikaisempi. Nämä ominaisuudet voivat aiheuttaa vähemmän positiivisia kohdunkaulan sytologian tutkimus. Thomas ym. ilmoitti, että vain 18%: lla CCAC-potilaista (6 / 34) oli epänormaali papa-testi. Kuitenkin 66,7 prosentilla potilaista (4/6) oli tutkimuksessamme poikkeavia TCT-testejä. Tämä ristiriita voi johtua siitä, että suurimmalla osalla potilaistamme oli ilmeisiä vaurioita gynekologisten tutkimusten aikana. CCAC: lle ei ole olemassa tehokkaita kasvainmerkkejä. Bender ym. seerumin CA 125 (≥30 U/mL) on riippumaton ennustava markkeri potilailla, joilla on kohdunkaulan adenokarsinooma (33%: lla 73 potilaasta), johon liittyi merkitsevästi pitkälle edennyt Figo-vaihe > IIA (), suurempi kasvainkoko >4 cm () ja positiiviset lantion alueen tai paratiisialueen imusolmukkeet (). Tutkimuksessamme 3 potilasta oli positiivisia (CA 125 ≥ 30 μ / ml). Heistä yksi potilas jäi pois seurannasta ja kaksi muuta potilasta olivat negatiivisia leikkauksen jälkeisen adjuvanttihoidon jälkeen. Siksi seerumin CA 125-pitoisuudet saattavat liittyä CCAC: hen, mutta tämän toteamiseksi tarvitaan useampia tapauksia.

CCAC: llä on suurempi lantion alueen tai paraaorttisten imusolmukkeiden, korpuksen kohdun ja parametrisen etäpesäkkeiden riski SCC: hen verrattuna . Kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla munasarjojen etäpesäkkeiden määrä oli 0, 9-2, 2%. Munasarjojen etäpesäkkeiden esiintyvyys vaihteli kuitenkin eri histologisissa tyypeissä, ja ne vaihtelivat 0, 4-1, 9%: n välillä SCC: llä ja 2, 4-9, 2%: n välillä AC: lla . Huomaa, riippumattomia riskitekijöitä munasarjojen etäpesäke CCAC pääasiassa ovat : (1) histologia (AC), (2) Ikä (>45 vuotta), (3) FIGO stage (IB2-IIA, >4 cm), (4) syvä strooman invaasio (yli kaksi kolmasosaa) ja (5) kohdun etäpesäke. Yhdellä potilaalla oli etäpesäkkeitä niiden 16 potilaan oikeassa munasarjassa, joille tehtiin molemminpuolinen salpingo-ooforektomia. Mielenkiintoista on, että tässä potilaassa havaittiin histologia (AC), Ikä (47 vuotta), kasvaimen koko (6 cm), FIGO-vaihe (IIA2), täysipaksuinen kohdunkaulan invaasio ja kohdun limakalvon etäpesäke. Vang et al. naisten lisääntymisjärjestelmän kirkassolusyövän () analyysissä todettiin, että immunohistokemia oli positiivinen CK7, CAM5: lle.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 ja CA 125.ER, ja HER-2 / neu ilmaistiin eriasteisesti, mutta negatiivisuus ck20: lle ja PR: lle. Postoperatiivisessa immunohistokemiallisessa tutkimuksessamme () napsiini a, CK7, CK (AE1/AE3) ja PAX-8 olivat positiivisia ja p53, p16, ER ja vimentiini ilmaistiin eriasteisesti, kun taas PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA ja syn olivat negatiivisia. Selväsolukarsinoomilla näyttää olevan sama immunofenotyyppi naisen sukuelimissä.

CCAC: stä oli vain vähän kliinistä tietoa, ja hoito perustuu pääasiassa AC: hen ja SCC: hen. Leikkaus on edelleen tärkein hoito varhaisille CCAC-potilaille (Figo Vaihe I-II), ja potilaat valitsevat usein radikaalin vatsan hysterektomian ja lantion lymfadenektomian paraaorttisen lymfadenektomian kanssa tai ilman sitä. Baalbergen ym. havaittiin, että varhaiset AC-potilaat (Figo vaiheessa I-II), joille tehtiin radikaali leikkaus, pärjäsivät paremmin kuin ne, jotka saivat sädehoitoa. On suositeltavaa, että potilaat, joilla on varhainen adenokarsinooma, hoidetaan radikaalileikkauksella ja potilaat, joilla imusolmuke positiivinen magneettikuvauksella tai PET-CT: llä, hoidetaan sädehoidolla ja solunsalpaajahoidolla. Shimada ym. CCAC-potilaiden uusiutumistiheys (24, 6%) oli suurempi kuin SCC-potilaiden (10, 5%) (). Vaikka AC on vähemmän herkkä sädehoidolle kuin SCC, useat tutkimukset ovat vahvistaneet varhaisten AC-potilaiden, joilla on korkeat riskitekijät, vasteen leikkauksen jälkeiseen liitännäissädehoitoon. Stehman ym. todettiin, että AC-ja adenosquamous-karsinooma-potilaat (vaihe IB), joilla on korkeat riskitekijät, hyötyvät todennäköisemmin leikkauksen jälkeisestä liitännäissädehoidosta kuin SCC-potilaat, ja samanaikainen viikoittainen sisplatiini sädehoidon kanssa paransi merkitsevästi pitkäkestoisia PFS-ja OS-arvoja.

laaja kohdunkaulan syövän ennustetta koskeva tutkimus () osoitti, että varhaisessa vaiheessa (IB1-IIA) tai pitkälle edenneessä vaiheessa (IIB-IVA) olleet AC-potilaat kuolivat KASVAIMIINSA todennäköisemmin kuin ne, joilla oli SCC (HR 1, 39 ja 1, 21). Reich ym. raportoitu, että 5 vuoden elossaololuku oli 67% potilailla, joilla oli varhaisen vaiheen CCAC, mikä oli hieman huonompi kuin 77% nonclear solusyövällä ja 80% SCC: llä, mutta ero ei ollut merkittävä. Useimmat CCAC-potilaat diagnosoidaan varhaisessa vaiheessa (FIGO I-II), ja Figo I-IIA CCAC-potilaiden 3 vuoden ja 5 vuoden eloonjäämisajan PFS oli merkittävästi parempi kuin vaiheen IIB-IVB CCAC-potilaiden . Sekä tutkimuksemme että Yang et al. tutkimus vahvisti, että CCAC: n ennusteeseen vaikuttavat riskitekijät olivat suurempi kasvaimen koko (>4 cm), korkeampi kasvaimen vaihe (vaihe IIA2-IV), PLN-etäpesäke ja kohdun limakalvon etäpesäke. Suosittelemme, että potilaat, joilla on edellä mainitut riskitekijät, käyvät leikkauksen jälkeen adjuvanttihoidossa (platinapohjainen kemoterapia ja sädehoito), vaikka pelkkä PR tai PPBC + PR eivät vaikuttaisi tutkimuksemme riskitekijöitä sairastavien potilaiden kokonaiselossaoloaikaan (). Siksi tarvitaan suurempia näytteitä ja pidempiä kliinisiä seuranta-aikoja näiden näkemysten vahvistamiseksi.

yhteenvetona voidaan todeta, että CCAC vaikuttaa useampiin iäkkäisiin naisiin DES-vaiheen jälkeen, eikä sen patogeneesillä välttämättä ole yhteyttä korkeaan HPV-infektioon. CCAC-potilailla, joilla on suuria riskitekijöitä, leikkaus on tärkein hoito, ja liitännäishoitona sädehoito ja kemoradioterapia voivat olla tehokkaita. Tutkimuksemme oli retrospektiivinen tutkimus, jonka otoskoko oli kohtalainen ja tilastokapasiteetti rajallinen. Tulevissa prospektiivisissa tutkimuksissa olisi saatava lisää tietoa CCAC: n kliinistä diagnoosia ja hoitoa varten.

tietojen saatavuus

Jilinin yliopiston toisen sairaalan eettinen lautakunta rajoittaa tämän tutkimuksen tulosten tueksi käytettäviä kliinisiä tietoja potilaiden yksityisyyden suojelemiseksi. Tiedot ovat saatavilla vastaavalta tekijältä tutkijoille, jotka täyttävät salassapidettävien tietojen saamisen kriteerit.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kuittaukset

tätä tutkimusta tukivat Kiinan kansallinen Key R&D-ohjelma (2016YFC1302900) ja Jilin Province Laboratory of Gynecologic Tumor Target Therapy (20170622008jc).