Cb1C-puutos on harvinainen autosomaalinen resessiivinen häiriö, jonka aiheuttavat MMACHC-geenin mutaatiot . Se on yleisin B12-vitamiinin aineenvaihdunnan synnynnäinen virhe.
viallinen MMACHC-proteiini aiheuttaa adenosyylikobalamiinin (AdoCbl) ja metyylikobalamiinin (MeCbl) pitoisuuksien laskua, jotka ovat metyylimalonyyli-CoA-mutaasientsyymien kofaktoreita ja metioniinisyntaasia . MeCbl: ää tarvitaan metioniinin homokysteiinin metylointiin sytoplasmassa metioniinisyntaasin avulla. AdoCbl toimii metyylimalonyylikoentsyymi-a-mutaasin kofaktorina L-metyylimalonyyli-CoA: n muuttuessa sukkinyyli-CoA: ksi. Siksi cblc-taudin biologisia tunnusmerkkejä ovat hyperhomokysteinemia, jossa on alhainen metioninemia ja metyylimalonihappouria (MMA) . On erittäin suositeltavaa, että jos epäillään cblC: n puutosta, tutkimukset aloitetaan määrittämällä plasman kokonaishomokysteiini. Jos homokysteiinin kokonaismäärä on koholla, plasma-ja virtsanäytteet on otettava MMA -, metioniini -, folaatti-ja B12-vitamiinin määritystä varten ennen ensihoidon aloittamista .
MMACHC-geenissä tunnistetaan tällä hetkellä 87 mutaatiota, joista c.271dupa-mutaatio on useimmin tavattu. Heterotsygoottisilla potilailla näyttää olevan myöhäinen sairaus. Fenotyyppi näyttää määräytyvän vähemmän haitallisten mutaatioiden perusteella . Potilaamme, kuten muutkin potilaat, joilla on myöhäinen TMA cblc-puutoksessa, on heterotsygoottinen C.271DUPA-mutaation ja missense-mutaation kanssa (c.556g > A meidän tapauksessamme) .
useimmissa tapauksissa cblC-tautia esiintyy ensimmäisen elinvuoden aikana, ja siihen liittyy vakava fenotyyppi, johon liittyy neurologisia oireita, kuten mikrokefaliaa, kouristuskohtauksia, kehitysviivettä, ataksiaa ja hypotoniaa, megaloblastista anemiaa ja/tai sydän -, munuais-ja silmäsairauksia.
munuaisten vajaatoiminta cblc-puutoksessa johtuu TMA: sta. Endoteelivaurioiden etiologia tässä ympäristössä on edelleen suurelta osin tuntematon . Hyperhomokysteinemia indusoi verisuonten endoteelitoksisuutta ja endoteelin antitromboottisten ominaisuuksien muutoksia. Mielenkiintoista on, että eristetyn hyperhomokysteinemian (eli ilman hypometioninemiaa ja/tai metyylimaloniasidemiaa) ei ole raportoitu aiheuttavan mitään erityistä munuaissairautta tromboembolian lisäksi. Mahdollisesti TMA: n kehittymiseen tarvitaan muita biokemiallisia poikkeavuuksia, kuten metyylimaloniasidemiaa ja/tai metioniinin puutosta . Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet myös oksidatiivisen stressin roolin (lämpöshokkiproteiinit, ubikitiinit ja glutationireittiin osallistuvat proteiinit). Reaktiivisten happilajien lisääntynyt tuotanto laukaisee endoplasmaisen verkkokalvorasituksen ja apoptoosin .
myöhään alkavaa tautia esiintyy nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Se on usein haastava diagnoosi, koska munuaisten vajaatoiminta ja hemolyysi on ainoa merkki taudista ja trombopenia voi olla poissa tässä nimenomaisessa TMA-ympäristössä. Kirjallisuudessa on raportoitu vain muutamia tapauksia, joissa cblC-puutokseen liittyvä HUS on ilmennyt myöhään .
tuoreessa raportissa kuvattiin seitsemän 6-26-vuotiaan potilaan sarja, jolla oli histologisesti osoitettu munuaisten TMA myöhäisen cblC-puutoksen yhteydessä . Histologinen analyysi osoitti glomerulaarisen ja arteriolaarisen TMA: n kaikilla potilailla, joilla oli intravaskulaarinen tai intraglomerulaarinen trombi . 7 potilaan histologiaa verrattiin 16 kontrolliin, joilla oli cblc-puutoksesta riippumaton TMA: glomerulusten kellarikalvon vakuoloitu osa ja glomerulusten hiussuoniseinämän intensiiviset talletukset olivat, kuten potilaallamme, selvempiä cblc-puutoksen tapauksessa .
cblC-puutoksen hoito perustuu lisäravinteisiin, jotka sisältävät suuria annoksia B12-vitamiinia, betaiinia ja foolihappoa . Tämä täydentäminen paransi merkittävästi munuaisten toimintaa potilaallamme, kuten muissakin dokumentoiduissa tapauksissa.
potilaamme erikoisuus oli cblC-puutoksen yhteys verenkierrossa olevan anti-tekijä H-vasta-aineen esiintymiseen.
aiemmin on raportoitu kahdesta cblc: n puutostapauksesta ja komplementin vaihtoehtoisesta reitin toimintahäiriöstä. Ensimmäinen koski 6-vuotiasta tyttöä, jolla oli tromboottinen mikroangiopatia, jonka aiheutti cblC-puutoksen ja heterotsygoottisen tekijän H-mutaation yhteys . Häntä hoidettiin plasmanvaihdolla ja vitamiinihoidolla, joka mahdollisti dialyysin vieroittamisen, mutta sitä seurasi jatkuva krooninen munuaisten vajaatoiminta. Toinen potilas oli 6 kuukauden ikäinen poikalapsi, jolla oli cblc-puutoksen aiheuttama mikroangiopatia . Vitamiinihoidosta huolimatta evoluutio ei ollut suotuisa hemodialyysin vaatimukselle. Lapsen C3-taso laski ja epäiltiin vaihtoehtoista komplementtireittiin liittyvää toimintahäiriötä. Ekulitsumabi aloitettiin, vaikka vaihtoehtoisessa komplementtireitissä ei havaittu poikkeavuuksia ja vieroitus dialyysissä saavutettiin .
tietojemme mukaan tämä cblc-puutos, joka liittyy tekijä H (FH) – vasta-aineeseen, on ensimmäinen dokumentoitu.
FH: hon liittyvää epätyypillistä hemolyyttistä ureemista oireyhtymää (aHUS) esiintyy pääasiassa lapsuudessa . FH-autovasta–aineiden ja CFHR1: n ja CFHR3: n homotsygoottisen deleetion välillä on havaittu voimakas yhteys, sillä ne koodaavat FH: hon liittyvien proteiinien 1 ja 3 komplementteja . Potilaallamme ei havaittu komplementin aktivoitumista plasmassa, plasman CFH-antigeenitaso oli normaali eikä geeneissä CFH, CFI, CFB, MCP ja C3 havaittu poikkeavuuksia. Potilaalla oli mukanaan kaksi kopiota CFHR1-CFHR3-geeneistä.
vaihtoehtoisen komplementtireitin poikkeavuudet voivat esiintyä samanaikaisesti cblc-puutoksen kanssa kaksoismekanismin kautta.
potilaallamme tulos parani dramaattisesti vitamiinihoidon ja ekulitsumabin ansiosta. Rituksimabihoitoa on määrätty anti-tekijä H-vasta-aineen hoitoon . Potilaallamme tämä strategia mahdollisti ekulitsumabin vieroituksen, kun Anti-tekijä H-vasta-ainetasot olivat < 1000 UA/mL.
cblC-puutos on mikroangiopatian aiheuttaja myös nuorilla aikuisilla, ja se voi paljastua yksittäisenä munuaisten vajaatoimintana ilman trombopeniaa. Sen esiintyvyys on todennäköisesti aliarvioitu ja homokysteiini tulisi mitata potilailla, joilla on aHUS . Munuaisiin vaikuttavalla TMA: lla voi olla monimutkainen yhdistelmä riskitekijöitä, mukaan lukien anti-FH autovasta-aine cblC: n puutoksen yhteydessä.