klotsapiini on epätyypillinen psykoosilääke, jolla on useita etuja tavanomaisiin psykoosilääkkeisiin verrattuna, muun muassa sen parempi teho. Klotsapiinihoitoon liittyvän agranulosytoosin suuren riskin (0, 8% potilaista) vuoksi sen käyttöaiheet ovat kuitenkin rajalliset.Klotsapiinin aiheuttaman agranulosytoosin mekanismi ei ole selvä. Kohdesolut vaikuttavat myelooisiin esiasteisiin, joskin myös kypsät neutrofiilit voivat kohdistua samanaikaisesti. Vakuuttavia todisteita kanta-aineen tai sen stabiilien metaboliittien (demetyyliklotsapiini ja klotsapiini-N-oksidi) suorasta toksisuudesta ei ole. Klotsapiini metaboloituu myös maksan mikrosomien, perifeerisen veren neutrofiilien ja niiden luuytimen esiasteiden kautta kemiallisesti reaktiiviseksi välituotteeksi, jonka on oletettu olevan nitreniumioni. Tämän toksisen metaboliitin on osoitettu sitoutuvan kovalenttisesti neutrofiiliproteiineihin, mikä viittaa siihen, että se saattaa osallistua toksisuuden patogeneesiin. Ei ole kuitenkaan selvää, miten myrkyllisyys välittyy. Nitreniumioni voi sitoutua välttämättömiin soluproteiineihin ja häiritä neutrofiilien toimintaa tai vaihtoehtoisesti se voi toimia hapten ja aloittaa immuunireaktion, joka johtaa neutrofiilien immuunivälitteiseen tuhoutumiseen. Molempien mekanismien tueksi on olemassa epäsuoraa näyttöä, vaikka selkeitä suoria todisteita ei vielä ole. Sytokiinien ja apoptoosin rooli agranulosytoosin patogeneesissä on epäselvä.Ei ole selvitetty, miksi vain noin 1% klotsapiinilla hoidetuista henkilöistä kärsii agranulosytoosista. On olemassa näyttöä siitä, että sekä tärkeimmät histokompatibility complex-antigeenit että lämpöshokkiproteiinivariantit vaikuttavat yksilöllisen herkkyyden määrittämiseen, vaikka useampia eri etnisistä taustoista olevia potilaita on tutkittava.Klotsapiinin aiheuttaman agranulosytoosin tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena tulee olla joko prospektiivinen ennustaminen, keille henkilöille kehittyy agranulosytoosi ja/tai sellaisten analogien kehittäminen, jotka säilyttävät tehonsa mutta eivät ole myrkyllisiä. Ensin mainittu on monimutkainen se, että alttius voi olla monitekijäinen, ja siten ennustaminen voi vaatia useita testejä, jotka voivat olla tilastollisia, mutta ei ehdotonta pätevyyttä. Viimeksi mainittu riippuu toksisuusmekanismin ja toksisuudesta vastaavien klotsapiinin kemiallisten ominaisuuksien tunnistamisesta. Tämä tieto voi mahdollistaa uusien analogien rationaalisen suunnittelun, jotka eivät aiheuta agranulosytoosia.