2.5.1 5-HT2-ja D2-reseptorisalpaus
klotsapiinin suhteellisten affiniteettien tutkiminen 5-HT2-ja D2-reseptoreihin osoittaa edellisten olevan suurempia kuin jälkimmäisten (Taulukko 4), mikä viittaa siihen, että kliinisillä annoksilla, jotka tuottavat D2-salpauksen asteen, joka on ennustettu esimerkiksi Kreesen ja työtovereiden korrelaatiotutkimuksissa (1976), useimmat, elleivät kaikki, keskeiset 5-HT2-reseptorit on estettävä. Tämän tilanteen merkitystä tarkasteltiin ensimmäisen kerran akuutin EPS – vastuun yhteydessä, sillä prekliinisissä tutkimuksissa oli havaittu dopaminergisten ja serotoninergisten mekanismien yhteisvaikutus katalepsian induktion tai lievityksen yhteydessä-neuroleptien aiheuttaman akuutin EPS: n mahdollinen eläinkorrelaatti ihmisellä. Tilanne on epäselvä, ja jotkin tutkimukset osoittavat serotoniinin myötävaikuttavan katalepsiatuotantoon (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), muut, joilla ei ole vaikutusta neuroleptien aiheuttamaan katalepsiaan joko p-kloorifenyylialaniinin (Sarnek & Baran, 1975), metergoliinin (Vidali & Fregnan, 1979) tai selektiivisen 5-HT2-antagonistin ketanseriinin (Amt et al., 1986). Lisäksi klotsapiinin kaltaisilla klassisilla neurolepteillä, kuten klotiapiinilla ja loksapiinilla, joilla on suuri 5-HT2-reseptoreihin kohdistuva affiniteetti (Taulukko 4), EPS-vasteen odotetaan olevan pienempi kuin muilla neurolepteillä, jos tämä hypoteesi olisi pätevä.
muut työntekijät (Meltzer ym., 1989) ovat omaksuneet erilaisen lähestymistavan 5-HT2-kysymykseen käyttämällä in vitro-reseptorisitoutumistietojen monimuuttuja-analyysia erottamaan klassiset ja ei-klassiset neuroleptit. Tämän perusteella he päättelivät, että kohtuullisen tarkka luokitus voidaan tehdä 5-HT2:D2-reseptorin affiniteettisuhteiden perusteella siten, että atypikaalisuuden edellytyksenä on suurempi 5-HT2 kuin D2-estoaktiivisuus. Vaikka tämä näyttäisi ratkaisevan esimerkiksi klotiapiinin klassisen luonteen (5-HT2-ja D2-estoaktiivisuutta ei eroteta toisistaan), tämänkaltainen lähestymistapa on myös avoin kritiikille. Tämä johtuu (1) useiden Ei-neuroleptisten aineiden sisällyttämisestä luokitukseen ja analyyseihin, (2) useista muista yhdisteistä saadun kliinisen palautteen riittämättömyydestä, jotta niiden nimeäminen epätyypillisiksi aineiksi olisi perusteltua, (3) todennäköisyydestä, että jotkin in vitro-reseptoreihin perustuvat affiniteetit eivät heijasta yhdisteiden absoluuttista tai suhteellista toimintaa näissä paikoissa in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen ym., 1988) ja (4) EPS: ää indusoivan aineen amoksapiinin (klassisen neuroleptisen loksapiinin demetyloitu muoto) virheellinen luokittelu epätyypilliseksi neuroleptiksi tällä perusteella. Lisäksi, jos kortikaalisten 5-HT2-reseptorien alasääntelyä akuutin, subakuutin tai kroonisen annon jälkeen pidetään osoituksena lääkkeen funktionaalisesta vuorovaikutuksesta tämän reseptorin kanssa In vivo, samat työntekijät ovat osoittaneet, että klotsapiinin ja useiden klassisen neuroleptin (Matsubara & Meltzer, 1989) välillä on riittävästi päällekkäisyyttä, jotta voidaan kyseenalaistaa 5-HT2-salpauksen osuus sen epätyypillisessä EPS-profiilissa. Tähän hypoteesiin liittyvät kliiniset tutkimukset ovat edelleen harvinaisia, vaikka selektiivisen 5-HT2-antagonisti ritanseriinin on raportoitu vähentävän ekstrapyramidaalioireita potilailla, jotka saavat klassista neuroleptiä(Bersani et al., 1986). Tämä tutkimus oli kuitenkin luonteeltaan avoin, EPS: n vaikeusaste lähtötilanteessa oli vain lievä tai kohtalainen, ja suurimmat parannukset tapahtuivat vapinaan ja akatisiaan verrattuna jäykkyyden ja akinesian sijaan.
vaikka klotsapiinin 5-HT2-reseptorisalpauksen vaikutuksesta sen alhaiseen EPS-vastuuseen voidaan keskustella, voi olla parempi peruste tarkastella tätä toimenpidettä suhteessa sen suotuisiin vaikutuksiin negatiivisiin oireisiin. Niinpä useat tutkimukset ovat raportoineet serotoniinivajeen johtavan tämän luokan oireiden paranemiseen (Casacchia et al., 1975; De Lisi ym., 1982; Stahl et al., 1985), ja on raportoitu samanlaisista tuloksista selektiivisten 5-HT2-antagonistien hoidon jälkeen (Reyntjens et al., 1986). Nämä havainnot sekä selvät viitteet siitä, että klotsapiini vaikuttaa ihmisen keskeiseen 5-HTT-toimintaan (Ackenheil, 1989) tukevat väitettä siitä, että lääkkeen 5-HT2-antagonismi voisi vaikuttaa myönteisesti tähän epätyypilliseen profiiliin. Toisaalta tämä näyttäisi jälleen liittyvän vain heikkoon D2-salpaukseen, jotta voidaan selittää loksapiinin ja klotiapiinin epäonnistuminen klotsapiinin kaltaisessa toiminnassa tässä suhteessa.
kliininen kokemus käyttöön otetun antipsykoottisen lääkkeen risperidonin käytöstä (Janssen ym., 1988), jolla on samanlainen suhteellinen affiniteetti 5-HT2-ja D2-reseptoreihin kuin klotsapiinilla, odotetaan myös valottavan serotoniinisalpauksen osuutta epätyypillisessä neuroleptiaktiivisuudessa.