Endosomaalinen happamoituminen ja autofagian estäjä
klorokiini on lysosomotrooppinen aine, joka on historiallisesti kehitetty malarialääkkeeksi. Siitä on kuitenkin tullut laajalti käytetty inhibiittori autofagian ja endosomaalisen happamoitumisen roolin tutkimiseen soluprosesseissa (eli solunsisäinen TLR-signalointi). Heikkona emäksenä klorokiini diffundoituu passiivisesti solun happamiin lokeroihin, kuten endosomeihin, Golgin vesikkeleihin ja lysosomeihin, joissa se protonoituu kiinnittäen sen organelliin. Tämä klorokiinin kertyminen johtaa osaston pH: n nousuun ja useiden entsyymien estymiseen, jotka vaativat happaman pH: n moitteettoman toiminnan varmistamiseksi. Näin klorokiini estää endosomien ja lysosomien kypsymisen ja fuusioitumisen .
Klorokiinilla on laaja valikoima biologisia vaikutuksia ja sen hyvin tutkitun toksisuusprofiilin vuoksi se on yksi ainoista klinikan käyttöön hyväksytyistä autofagian estäjistä. Klorokiini heikentää useiden virusten, mukaan lukien flavivirusten, retrovirusten ja koronavirusten, replikaatiota estämällä tarvittavan endosomin happamoitumisen endosomivälitteisen viruksen saapumisen ja vesikkelikaupan yhteydessä infektion myöhemmissä vaiheissa (eli er-Golgin ja solun eksosytoosin kautta) . Lisäksi klorokiinin kertyminen lymfosyytteihin ja makrofageihin vähentää proinflammatoristen sytokiinien, erityisesti TNF-α: n tuotantoa ja johtaa tulehdusta ehkäiseviin ominaisuuksiin . Siksi klorokiinia käytetään rutiininomaisesti klinikalla tulehdustiloihin, kuten nivelreumaan (RA) ja systeemiseen lupus erythematosukseen (SLE) . Lopuksi, Mukauttaminen autofagia klorokiini on osoitettu olevan mahdollista viivästyttää ja / tai parantaa hoitoja eri sairaudet, kuten syöpä, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), ja tulehdussairaudet. Erityisesti on osoitettu in vitro ja In vivo, että klorokiini vaikuttaa haitallisesti perusautofagiseen vuohon vähentämällä autofagosomi-lysosomifuusiota, joka johtuu välttämättömien hydrolaasien heikentyneestä toiminnasta .
Invivogenin toimittama klorokiini on tarkoitettu ainoastaan tutkimuskäyttöön.
Tärkeimmät ominaisuudet klorokiini:
- laajalti käytetty kirjallisuudessa endosomaalisen happamoitumisen ja autofagian estäjänä
- estotoiminta validoitu solukokeissa
- erittäin puhdas (> 98%) ja bakteerikontaminaation puuttuminen on vahvistettu
COVID-19-tautiin liittyvä tutkimus
koronavirukset, kuten SARS-CoV ja oletettavasti SARS-CoV-2, tulevat ja kulkevat isäntäsolun kautta endosomeissa. Yksi SARS-CoV-2-tartunnan rajoittamisstrategioista on endosomaalisen happamoitumisen ja solunsisäisen kaupan kohdistaminen klorokiiniin.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klorokiinin kliininen farmakokinetiikka ja metabolia. Keskity viimeaikaisiin edistyksiin. Clin Farmakokinet 31, 257-274.
2. Savarino, A. et al. 2003. Klorokiinin vaikutukset virusinfektioihin: vanha lääke nykypäivän sairauksia vastaan? Lancet Infect Dis 3, 722-727.
3. Wang, M. et al. 2020. Remdesiviiri ja klorokiini estävät tehokkaasti äskettäin ilmaantuneen uuden koronaviruksen (2019-nCoV) in vitro. Selli Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M. A. 2015. Klorokiinianalogit huumeiden löytämisessä: uusia käyttösuuntia, toimintamekanismeja ja myrkyllisiä ilmenemismuotoja malariasta moninaisiin sairauksiin. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
takaisin huipulle