Farmakoterapeuttinen ryhmä: verihiutaleiden aggregaation estäjät pl. hepariini, ATC-koodi: B01AC-04.
vaikutusmekanismi
klopidogreeli on aihiolääke, jonka yksi metaboliitti on verihiutaleiden aggregaation estäjä. Klopidogreelin tulee metaboloitua CYP450-entsyymien vaikutuksesta, jolloin muodostuu aktiivinen metaboliitti, joka estää verihiutaleiden aggregaatiota. Klopidogreelin aktiivinen metaboliitti estää selektiivisesti adenosiinidifosfaatin (ADP) sitoutumisen verihiutaleiden p2y12-reseptoriinsa ja sitä seuraavan ADP-välitteisen glykoproteiini GPIIb/IIIa-kompleksin aktivoitumisen, jolloin verihiutaleiden aggregaatio estyy. Irreversiibelin sitoutumisen vuoksi vaikutus trombosyyttien altistumiseen kestää niiden elinkaaren loppuajan (noin 7-10 päivää) ja verihiutaleiden toiminta palautuu normaaliksi samaa tahtia kuin trombosyyttien vaihtuvuus. Myös muiden agonistien kuin ADP: n aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio estyy estämällä vapautuneen ADP: n aiheuttama verihiutaleiden aktivaation monistuminen.
koska aktiivinen metaboliitti muodostuu CYP450-entsyymeistä, joista osa on polymorfisia tai muiden lääkkeiden estämä, kaikilla potilailla ei ole riittävää verihiutaleiden estoa.
farmakodynaamiset vaikutukset
toistuvat 75 mg: n vuorokausiannokset estivät merkittävästi ADP: n aiheuttamaa verihiutaleiden aggregaatiota ensimmäisestä päivästä lähtien.; tämä suureni vähitellen ja saavutti vakaan tilan 3. – 7. päivän välisenä aikana. Vakaassa tilassa 75 mg: n vuorokausiannoksella havaittu inhibitiotaso oli keskimäärin 40-60%. Verihiutaleiden aggregaatio ja vuotoaika palautuivat vähitellen lähtötasolle, yleensä 5 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta.
kliininen teho ja turvallisuus
klopidogreelin turvallisuutta ja tehoa on arvioitu 5 kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui yli 88 000 potilasta: CAPRIE-tutkimus, klopidogreelin ja Asan vertailu sekä CURE -, CLARITY -, COMMIT-ja ACTIVE-a-tutkimukset, joissa klopidogreelia verrattiin lumelääkkeeseen.
äskettäinen sydäninfarkti, aivohalvaus tai todettu perifeerinen valtimosairaus
CAPRIE-tutkimukseen osallistui 19 185 potilasta, joilla oli aterotromboosi, joka ilmeni äskettäin sydäninfarktina (<35 päivää), äskettäin iskeemisenä aivohalvauksena (7 päivää-6 kuukautta) tai todettuna perifeerisenä valtimosairautena (PAD). Potilaat satunnaistettiin saamaan joko klopidogreelia 75 mg / vrk tai asetyylisalisyylihappoa 325 mg/vrk, ja heitä seurattiin 1-3 vuoden ajan. Sydäninfarktien alaryhmässä suurin osa potilaista sai asetyylisalisyylihappoa ensimmäisinä päivinä akuutin sydäninfarktin jälkeen.
klopidogreeli vähensi merkitsevästi uusien iskeemisten tapahtumien (sydäninfarktin, iskeemisen aivohalvauksen ja vaskulaarisen kuoleman yhdistetty päätepiste) ilmaantuvuutta asaan verrattuna. Intention to treat-analyysissä klopidogreeliryhmässä havaittiin 939 tapahtumaa ja Asaa saaneessa ryhmässä 1 020 tapahtumaa (suhteellisen riskin pieneneminen (RRR) 8, 7%; p=0.045), mikä vastaa 1 000: ta kahden vuoden ajan hoidettua potilasta kohti 10: tä muuta potilasta, jotka eivät saa uutta iskeemistä tapahtumaa. Toissijaisena päätetapahtumana tehdyssä kokonaiskuolleisuuden analyysissä ei havaittu merkitsevää eroa klopidogreelin (5, 8%) ja Asan (6, 0%) välillä.
kelpoisuustilan (sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus ja PAD) mukaan tehdyssä alaryhmäanalyysissä hyöty näytti olevan suurin (saavuttaen tilastollisen merkitsevyyden P=0, 003) potilailla, jotka otettiin PAD: n vuoksi (erityisesti ne, joilla oli ollut myös sydäninfarkti) (RRR = 23, 7%; CI: 8, 9-36, 2) ja heikompi (ei merkitsevästi eroa ASASTA) aivohalvauspotilailla (RRR = 7, 3%; CI: – 5, 7-18, 7 ). Potilailla, jotka otettiin tutkimukseen ainoana perusteena äskettäinen sydäninfarkti, klopidogreeli oli numeerisesti huonompi, mutta ei tilastollisesti Eronnut ASASTA (RRR = – 4, 0%; CI: – 22, 5-11, 7 ). Lisäksi iän mukaan tehty alaryhmäanalyysi osoitti, että klopidogreelin hyöty yli 75-vuotiailla potilailla oli pienempi kuin ≤75-vuotiailla potilailla.
koska CAPRIE-tutkimuksessa ei pystytty arvioimaan yksittäisten alaryhmien tehoa, ei ole selvää, ovatko erot suhteellisen riskin vähenemisessä eri karsintaolosuhteissa todellisia vai johtuvatko ne sattumasta.
akuutti koronaarisyndrooma
CURE-tutkimukseen osallistui 12 562 potilasta, joilla oli akuutti koronaarisyndrooma, jolla ei ollut ST-segmentin nousua (epästabiili angina pectoris tai non-Q-aaltoinfarkti) ja jotka olivat saapuneet 24 tunnin kuluessa rintakipujakson tai iskemiaan viittaavien oireiden alkamisesta. Potilailta vaadittiin joko uuteen iskemiaan sopivia EKG-muutoksia tai sydänentsyymiarvojen nousua tai I-tai T-troponiinin nousua vähintään kaksinkertaiseksi normaalin ylärajaan nähden. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko klopidogreelia (300 mg: n kyllästysannos, jonka jälkeen 75 mg/vrk, N=6259) tai lumelääkettä (n=6303), joita molempia annettiin yhdessä ASAn (75-325 mg kerran vuorokaudessa) ja muiden tavanomaisten hoitojen kanssa. Potilaita hoidettiin enintään vuoden ajan. CURE-tutkimuksessa 823 (6, 6%) potilasta sai samanaikaisesti GPIIb/IIIa-reseptorin salpaajia. Hepariinia annettiin yli 90%: lle potilaista, eikä samanaikainen hepariinihoito vaikuttanut merkitsevästi suhteelliseen vuotojen määrään klopidogreelin ja lumelääkkeen välillä.
ensisijaisen päätetapahtuman kokeneiden potilaiden määrä oli 582 (9, 3%) klopidogreelihoitoa saaneessa ryhmässä ja 719 (11, 4%) lumelääkettä saaneessa ryhmässä, suhteellinen riski pieneni 20% (95%: n luottamusväli 10-28%; p=0.00009) klopidogreelihoitoa saaneessa ryhmässä (suhteellinen riski pieneni 17% konservatiivisesti hoidetuilla potilailla, 29%, kun heille tehtiin pallolaajennus stentin kanssa tai ilman stenttiä ja 10%, kun heille tehtiin ohitusleikkaus). Uudet kardiovaskulaariset tapahtumat (ensisijainen päätetapahtuma) estyivät ja suhteellinen riski pieneni 22% (CI: 8, 6, 33, 4), 32% (CI: 12, 8, 46, 4), 4% (CI: – 26, 9, 26, 7), 6% (CI: – 33, 5, 34, 3) ja 14% (CI: – 31, 6, 44, 2) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ja 9-12 kuukauden tutkimusväleillä vastaavasti. Näin ollen kolmen hoitokuukauden jälkeen klopidogreeli + ASA-ryhmässä havaittu hyöty ei enää lisääntynyt, kun taas verenvuotoriski säilyi (KS.kohta 4. 4).
klopidogreelin käyttöön CURE-tutkimuksessa liittyi trombolyyttisen hoidon tarpeen väheneminen (RRR = 43, 3%; CI: 24, 3%, 57, 5%) ja GPIIb/IIIa: n estäjien tarve (RRR = 18, 2%; CI: 6, 5%, 28, 3%).
toisen ensisijaisen päätetapahtuman (sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMA, sydäninfarkti, aivohalvaus tai refraktaarinen iskemia) kokeneiden potilaiden määrä oli 1 035 (16, 5%) klopidogreelihoitoa saaneessa ryhmässä ja 1 187 (18.8%) lumelääkeryhmässä suhteellinen riski pieneni 14% (95%: n luottamusväli 6%-21%, P=0, 0005) klopidogreeliryhmässä. Tämä hyöty johtui lähinnä sydäninfarktien tilastollisesti merkitsevästä vähenemisestä. Ei havaittu vaikutusta epästabiilin angina pectoriksen vuoksi jouduttujen uusien sairaalahoitojaksojen määrään.
tulokset potilailla, joilla on erilaisia ominaisuuksia (esim.epästabiili angina pectoris tai ei-Q-aaltomainen sydäninfarkti, matalan tai korkean riskin taso, diabetes, revaskularisaation tarve, ikä, sukupuoli jne.) olivat yhdenmukaisia primaarianalyysin tulosten kanssa. Erityisesti post-hoc-analyysissä 2 172 potilaasta (17% CURE-kokonaispopulaatiosta), joille tehtiin stentti (Stent-CURE), tulokset osoittivat, että klopidogreelin RRR oli lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevä 26, 2%, mikä edisti klopidogreelin samanaikaista ensisijaista päätetapahtumaa (sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMA, sydäninfarkti, aivohalvaus) ja myös merkitsevä RRR 23, 9% toisen ensisijaisen päätetapahtuman osalta (sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMA, sydäninfarkti, aivohalvaus tai refraktaarinen iskemia). Klopidogreelin turvallisuusprofiili tässä potilasryhmässä ei myöskään herättänyt erityistä huolta. Näin ollen tämän osajoukon tulokset ovat yhdenmukaisia tutkimuksen kokonaistulosten kanssa.
klopidogreelin yhteydessä havaittu hyöty ei riipu muista akuuteista eikä pitkäaikaisista sydän-ja verisuonihoidoista (kuten hepariini/LMWH, GPIIb/IIIa-antagonistit, lipidiarvoja alentavat lääkkeet, beetasalpaajat ja ACE: n estäjät). Klopidogreelin teho havaittiin ASA-annoksesta (75-325 mg kerran vuorokaudessa) riippumatta.
klopidogreelin turvallisuutta ja tehoa on arvioitu kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa CLARITY ja COMMIT.
CLARITY-tutkimukseen osallistui 3491 potilasta, joilla oli 12 tunnin kuluessa sydäninfarktien noususta ST-nousu ja joille suunniteltiin trombolyyttistä hoitoa. Potilaat saivat klopidogreelia (300 mg: n kyllästysannos, jonka jälkeen 75 mg/vrk, n=1752) tai lumelääkettä (n=1739) yhdessä ASAn (150-325 mg kyllästysannoksena, jonka jälkeen 75-162 mg/vrk), fibrinolyyttistä ainetta ja tarvittaessa hepariinia. Potilaita seurattiin 30 päivän ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli infarktista johtuneen valtimon tukkeutuminen ennen kotiuttamista tehdyssä varjoainekuvauksessa tai kuolema tai uusiutunut sydäninfarkti ennen sepelvaltimoiden varjoainekuvausta. Potilailla, joille ei tehty angiografiaa, ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema tai uusiutunut sydäninfarkti 8.päivään mennessä tai sairaalasta kotiutumiseen mennessä. Potilaista 19, 7% oli naisia ja 29, 2% ≥ 65-vuotiaita. Yhteensä 99, 7% potilaista sai fibrinolyyttejä (fibriinispesifisiä 68, 7%, ei-fibriinispesifisiä 31, 1%), 89, 5% hepariinia, 78, 7% beetasalpaajia, 54, 7% ACE: n estäjiä ja 63% statiineja.
viisitoista prosenttia (15, 0%) potilaista klopidogreeliryhmässä ja 21, 7% lumelääkeryhmässä saavuttivat ensisijaisen päätetapahtuman, eli absoluuttinen väheneminen oli 6.7% ja 36% kertoimen pieneneminen klopidogreelin hyväksi (95% CI: 24, 47%; p < 0, 001), lähinnä infarktista johtuvien valtimoiden tukkeutumien vähenemiseen. Tämä hyöty oli yhdenmukainen kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä, mukaan lukien potilaiden ikä ja sukupuoli, infarktin sijainti ja käytetty fibrinolyytti-tai hepariinityyppi.
2×2 factorial design COMMIT-tutkimuksessa oli mukana 45 852 potilasta, joilla oli 24 tunnin kuluessa epäillyn sydäninfarktin oireiden alkamisesta tukkeena EKG-poikkeavuuksia (ST-nousu, St-masennus tai vasen haarakatkos). Potilaat saivat klopidogreelia (75 mg / vrk, n=22 961) tai lumelääkettä (n = 22 891) yhdessä ASAn (162 mg/vrk) kanssa 28 päivän ajan tai kotiutumiseen asti. Co-primaariset päätetapahtumat olivat kuolema mistä tahansa syystä ja ensimmäinen uusiutunut infarkti, aivohalvaus tai kuolema. Potilaista 27, 8% oli naisia, 58, 4% ≥ 60-vuotiaita (26% ≥ 70-vuotiaita) ja 54, 5% fibrinolyyttejä saaneita potilaita.
klopidogreeli vähensi merkitsevästi mistä tahansa syystä johtuvien kuolemien suhteellista riskiä 7% (p=0, 029) ja yhdistetyn uudelleen infarktin, aivohalvauksen tai kuoleman suhteellista riskiä 9% (p=0.002), jolloin absoluuttinen vähennys on 0, 5% ja 0, 9%. Tämä hyöty oli yhdenmukainen iästä, sukupuolesta riippumatta ja fibrinolyyttejä käyttäen tai ilman, ja se havaittiin jo 24 tunnin kuluttua.
P2y12-estäjän agentsinacs
siirtymistä voimakkaammasta p2y12-reseptorin estäjästä klopidogreeliin yhdessä aspiriinin kanssa ACS: n akuutin vaiheen jälkeen on arvioitu kahdessa satunnaistetussa tutkijan sponsoroimassa tutkimuksessa (ISS) – aihe ja TROPICAL-ACS – kliininen tulos.
tehokkaampien P2Y12-estäjien, ticagrelorin ja prasugreelin, keskeisissä tutkimuksissa saama kliininen hyöty liittyy toistuvien iskeemisten tapahtumien merkittävään vähenemiseen (mukaan lukien akuutti ja subakuutti stenttitromboosi (St), sydäninfarkti ja kiireellinen revaskularisaatio). Vaikka iskeeminen hyöty oli yhdenmukainen koko ensimmäisen vuoden ajan, ACS: n jälkeisinä ensimmäisinä päivinä havaittiin iskeemisen uusiutumisen vähentyneen enemmän. Sitä vastoin post-hoc-analyysit osoittivat tehokkaampien P2Y12-inhibiittorien vuotoriskin lisääntyneen tilastollisesti merkitsevästi pääasiassa ylläpitovaiheen aikana ensimmäisen kuukauden ACS: n jälkeen. TOPIC ja TROPICAL-ACS suunniteltiin tutkimaan, miten verenvuototapahtumia voidaan lieventää samalla, kun teho säilyy.
aihe (trombosyyttien eston ajoitus akuutin Koronaarioireyhtymän jälkeen)
tässä satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa oli mukana ACS-potilaita, jotka vaativat PCI: tä. Potilaat, jotka saivat asetyylisalisyylihappoa ja voimakkaampaa p2y12-salpaajaa ja joilla ei ollut haittavaikutuksia kuukauden kuluttua, määrättiin siirtymään kiinteäannoksiseen asetyylisalisyylihappoon ja klopidogreeliin (DAPT)) tai jatkamaan lääkehoitoa (muuttumaton DAPT).
kaiken kaikkiaan 645 potilasta 646: sta STEMI-tai NSTEMI-tai epästabiilista angina pectoriksesta analysoitiin (eskaloitunut DAPT (n=322); muuttumaton DAPT (n=323)). Vuoden kuluttua seurannassa oli 316 potilasta (98, 1%) DAPT-ryhmässä ja 318 potilasta (98, 5%) muuttumattomassa DAPT-ryhmässä. Mediaaniseuranta molemmissa ryhmissä oli 359 päivää. Tutkitun kohortin ominaisuudet olivat samanlaiset 2-ryhmissä.
ensisijainen tulos, sydän-ja verisuonitautikuolemien, aivohalvauksen, kiireellisen revaskularisaation ja BARC: n (Bleeding Academic Research Consortium) yhdistetty verenvuoto ≥2 vuoden kuluttua ACS: stä, esiintyi 43 potilaalla (13, 4%) DAPT-ryhmässä ja 85 potilaalla (26, 3%) muuttumattomassa DAPT-ryhmässä (p< 0, 01). Tämä tilastollisesti merkitsevä ero johtui pääasiassa verenvuototapahtumien vähenemisestä, eikä eroja raportoitu iskeemisissä päätetapahtumissa (p=0.36), kun taas BARC ≥2 vuotoa esiintyi harvemmin DAPT-ryhmässä (4, 0%) ja 14, 9% muuttumattomassa DAPT-ryhmässä (p<0, 01). Verenvuototapahtumia, jotka määriteltiin kaikeksi BARC: ksi, esiintyi 30 potilaalla (9, 3%) DAPT-ryhmässä ja 76 potilaalla (23, 5%) muuttumattomassa DAPT-ryhmässä (p<0, 01).
TROPICAL-ACS (responsible to verihiutaleiden inhibitio on Chronic Antitrombelet Treatment for Acon Coronary Syndromes)
tähän satunnaistettuun, avoimeen tutkimukseen osallistui 2610 biomarkkeripositiivista ACS-potilasta onnistuneen PCI: n jälkeen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko prasugreelia 5 tai 10 mg/vrk (päivät 0 – 14) (n=1309) tai prasugreelia 5 tai 10 mg/vrk (päivät 0-7), minkä jälkeen ne lievenivät klopidogreeliksi 75 mg/vrk (päivät 8-14) (n=1309) yhdessä ASAn kanssa (<100 mg/vrk). Päivänä 14 tehtiin trombosyyttien toimintakoe (PFT). Pelkkää prasugreelia saaneiden potilaiden hoitoa jatkettiin 11, 5 kuukautta.
eskaloituneille potilaille tehtiin korkean verihiutaleiden reaktiivisuuden (HPR) testaus. Jos HPR≥46 yksikköä, potilaat nostettiin takaisin prasugreelihoitoon 5 tai 10 mg/vrk 11, 5 kuukauden ajan; jos HPR<46 yksikköä, potilaat jatkoivat klopidogreelihoitoa 75 mg / vrk 11, 5 kuukautta. Siksi ohjatussa eskalaation poistohaarassa potilaat saivat joko prasugreelia (40%) tai klopidogreelia (60%). Kaikkia potilaita jatkettiin aspiriinilla, ja heitä seurattiin vuoden ajan.
ensisijainen päätetapahtuma (sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMAN, sydäninfarktin, aivohalvauksen ja BARC-vuotoasteen yhteenlaskettu ilmaantuvuus ≥2 12 kuukauden kohdalla) todettiin yhdenvertaiseksi. Tapahtumia oli 95 potilaalla (7%) ohjatussa eskalaatioryhmässä ja 118 potilaalla (9%) kontrolliryhmässä (P non-inferiority=0, 0004). Ohjattu eskaloitumisen väheneminen ei lisännyt yhteenlaskettua iskeemisten tapahtumien riskiä (2, 5% eskaloitumisryhmässä ja 3, 2% kontrolliryhmässä; P non-inferiority=0, 0115) eikä myöskään keskeisessä toissijaisessa päätetapahtumassa (BARC-verenvuoto ≥2 ((5%) eskaloitumisryhmässä ja 6% kontrolliryhmässä (p=0, 23)). Kaikkien verenvuototapahtumien kumulatiivinen ilmaantuvuus (BARC – luokat 1-5) oli 9% (114 tapahtumaa) ohjatussa eskalaation poistoryhmässä ja 11% (137 tapahtumaa) kontrolliryhmässä (p=0, 14).
eteisvärinä
ACTIVE-W-ja ACTIVE-A-tutkimuksiin osallistui potilaita, joilla oli eteisvärinä (Af) ja joilla oli ainakin yksi verisuonitapahtumien riskitekijä. Ilmoittautumiskriteerien perusteella lääkärit ottivat potilaat mukaan ACTIVE-w-hoitoon, jos he olivat ehdolla k-vitamiiniantagonistihoitoon (kuten varfariiniin). ACTIVE-a-tutkimuksessa oli mukana potilaita, jotka eivät voineet saada VKA-hoitoa, koska he eivät voineet tai halunneet saada hoitoa.
ACTIVE-w-tutkimus osoitti, että antikoagulanttihoito k-vitamiiniantagonisteilla oli tehokkaampaa kuin klopidogreelilla ja ASAlla.
Aktiivinen A-tutkimus (n=7554) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin klopidogreelia 75 mg/vrk + Asaa (n=3772) lumelääkkeeseen + Asaa (n=3782). Asan suositusannos oli 75-100 mg/vrk. Potilaita hoidettiin enintään 5 vuotta.
aktiiviseen ohjelmaan satunnaistetut potilaat olivat potilaita, joilla oli dokumentoitu AF, ts. hänellä oli vähintään yksi seuraavista riskitekijöistä: ikä ≥ 75 vuotta tai ikä 55-74 vuotta ja joko lääkehoitoa vaativa diabetes mellitus tai aiempi sydäninfarkti tai dokumentoitu sepelvaltimotauti; hoidettu systeemisen verenpainetaudin vuoksi; aiempi aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai muu kuin keskushermoston systeeminen embolus; vasemman kammion toimintahäiriö, jossa vasemman kammion ejektiofraktio on <45%; tai dokumentoitu ääreisverisuonisairaus. CHADS2: n keskiarvo oli 2,0 (vaihteluväli 0 -6).
potilaiden tärkeimmät poissulkukriteerit olivat dokumentoitu peptinen haavasairaus edellisten 6 kuukauden aikana, aiempi aivosuonensisäinen verenvuoto, merkittävä trombosytopenia (trombosyyttimäärä < 50 x 109/l), klopidogreelin tai oraalisten antikoagulanttien (OAC) tarve tai intoleranssi kummallekaan näistä yhdisteistä.
seitsemänkymmentäkolme prosenttia (73%) ACTIVE-a-tutkimukseen osallistuneista potilaista ei voinut ottaa VKA: ta lääkärin arvion, INR (international normalized ratio) – seurannan kyvyttömyyden, kaatumis-tai päävammaalttiuden tai erityisen verenvuotoriskin vuoksi; 26 prosentilla potilaista lääkärin päätös perustui potilaan haluttomuuteen ottaa VKA: ta.
potilaista 41, 8% oli naisia. Keski-ikä oli 71 vuotta, 41, 6% potilaista oli ≥75-vuotiaita. Rytmihäiriölääkkeitä sai 23, 0%, beetasalpaajia 54.6% ACE: n estäjiä ja 25, 4% statiineja.
ensisijaisen päätetapahtuman (aika aivohalvaukseen, sydäninfarktiin, muuhun kuin keskushermostoon vaikuttavaan emboliaan tai vaskulaariseen kuolemaan) saavuttaneiden potilaiden määrä oli 832 (22, 1%) klopidogreeli + ASAlla hoidetussa ryhmässä ja 924 (24, 4%) plasebo + ASAlla hoidetussa ryhmässä (suhteellinen riski pieneni 11, 1%; 95% luottamusväli 2, 4%-19, 1%; p=0, 013), mikä johtui pääasiassa esiintyvyyden suuresta vähenemisestä.halvauksista. Aivohalvauksia esiintyi 296 potilaalla (7, 8%), jotka saivat klopidogreelia + Asaa, ja 408 potilaalla (10, 8%), jotka saivat lumelääkettä + Asaa (suhteellisen riskin pieneneminen 28, 4%; 95% luottamusväli, 16, 8% – 38.3%; p=0, 00001).
lapsipotilaat
annoslisäystutkimuksessa, johon osallistui 86 vastasyntynyttä tai alle 24 kuukauden ikäistä tromboosiriskiä (PICOLO), klopidogreelia arvioitiin peräkkäisinä annoksina 0, 01, 0, 1 ja 0, 2 mg/kg vastasyntyneillä ja imeväisillä ja 0, 15 mg/kg vain vastasyntyneillä. Annoksella 0, 2 mg/kg saavutettiin 49, 3%: n (5 µM: n ADP: n aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio) keskimääräinen prosentuaalinen esto, joka oli verrattavissa Plavix 75 mg/vrk-hoitoa saaneilla aikuisilla saavutettuun estoon.
satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa (klarinetti) 906 lapsipotilasta (vastasyntyneet ja imeväiset), joilla oli syanoottinen synnynnäinen sydänsairaus, johon liittyi systeeminen keuhkovaltimon suntti, satunnaistettiin saamaan klopidogreelia 0, 2 mg/kg (n=467) tai lumelääkettä (n=439) samanaikaisesti samanaikaisen taustahoidon kanssa toisen vaiheen leikkaukseen asti. Keskimääräinen aika sunttipalliaation ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen annostelun välillä oli 20 päivää. Noin 88% potilaista sai samanaikaisesti asetyylisalisyylihappoa (vaihteluväli 1-23 mg/kg/vrk). Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa primaarisessa yhdistetyssä päätetapahtumassa (kuolema, sunttitromboosi tai sydämeen liittyvä interventio ennen 120 päivän ikää) tromboottiseksi arvioidun tapahtuman jälkeen (89 klopidogreeliryhmässä ja 90 lumelääkeryhmässä) (KS.kohta 4. 2). Verenvuoto oli yleisin raportoitu haittavaikutus sekä klopidogreeli-että lumeryhmissä, mutta merkitsevää eroa vuotojen määrässä ryhmien välillä ei kuitenkaan ollut. Tämän tutkimuksen pitkäaikaisseurannassa 26 potilasta, joilla suntti oli vielä käytössä vuoden iässä, saivat klopidogreelia 18 kuukauden ikään asti. Tässä pitkäaikaisessa seurannassa ei havaittu uusia turvallisuushuolia.
klarinetti-ja PICOLOKOKEISSA käytettiin klopidogreeliliuosta. Aikuisilla tehdyssä suhteellisessa hyötyosuustutkimuksessa käyttövalmiilla klopidogreeliliuoksella havaittiin sama määrä ja hieman suurempi imeytymisnopeus kiertävässä pääasiallisessa (inaktiivisessa) metaboliitissa kuin hyväksytyssä tabletissa.