Tausta
bentsodiatsepiinit (BZD) ovat hyvin suuri keskushermoston lääkitysryhmä. Tähän ryhmään kuuluvat diatsepaami, klooridiatsepoksidi, fluratsepaami, klonatsepaami, midatsolaami ja alpratsolaami. Jotkut tämän luokan tuotemerkeistä, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® ja Versed®, ovat olleet olemassa jo pitkään. Kaikki BZDs luokitellaan luettelon IV valvottavia aineita, jotka voivat aiheuttaa riippuvuutta, toleranssi, ja väärinkäyttö. Krooniseen altistukseen liittyvät toksiset vaikutukset ovat toissijaisia lääkkeen ja metaboliittien esiintymiselle, ja niitä ovat muun muassa alentunut henkinen tila, ataksia, huimaus, huimaus, väsymys, heikentynyt motorinen koordinaatio, sekavuus, desorientaatio ja anterogradinen amnesia. Psykomotorisen kiihotuksen, delirium-ilmiön ja aggressiivisuuden paradoksaalisia vaikutuksia esiintyy myös. Nämä krooniset vaikutukset ovat yleisempiä vanhuksilla, lapsilla ja potilailla, joilla on munuais-tai maksasairaus.
diatsepaami (Valium®), BZD-johdannainen, on edelläkävijä tässä perheessä; se on hyvin tunnettu psykoleptisistä ja anksiolyyttisistä vaikutuksistaan. Se on kiteinen kiinteä aine, joka liukenee hyvin niukasti veteen, Liukenee alkoholiin ja liukenee hyvin kloroformiin. Sitä käytetään pääasiassa ahdistuneisuushäiriöiden, kouristusten ja status epilepticus-hoidon hoitoon. Maksan sytokromi P450-entsyymit metaboloivat diatsepaamia ja hyvin vähän muuttumatonta lääkeainetta poistuu virtsaan. Maksan n-demetylaatio johtaa aktiivisen metaboliitin desmetyylidiatsepaamin (tai nordiatsepaamin) muodostumiseen. Tämä metaboliitti hydroksyloituu oksatsepaamiksi, joka konjugoituu oksatsepaamiglukuronidiksi (pienimetaboliitti on tematsepaami). Tärkeimmät veressä esiintyvät vaikuttavat aineet ovat diatsepaami ja desmetyylidiatsepaami. Diatsepaami erittyy virtsaan pääasiassa sulfaatti-ja glukuronidikonjugaatteina, ja sen osuus nautitusta annoksesta on suurin. Diatsepaamia erittyy äidinmaitoon merkittäviä määriä ja hiessä nanogrammoina. Valium on vasta-aiheinen potilailla, joilla on tunnettu yliherkkyys diatsepaamille, lapsipotilailla sekä myastenia gravis-potilailla, vaikealla hengitysvajauksella, vaikealla maksan vajaatoiminnalla, raskaudella ja uniapneaoireyhtymällä. Diatsepaamin karsinogeenisuutta ihmisillä ei voida luokitella (ryhmä 3). Yleisimmät haittavaikutukset ovat ataksia, euforia (3%, peräsuoligeeli), koordinaatiohäiriö (3%, peräsuoligeeli), uneliaisuus, ihottuma (3%, peräsuoligeeli) ja ripuli (4%, peräsuoligeeli).
Klooridiatsepoksidi (Librium®) metaboloituu laajalti maksassa ja sen puoliintumisaika on hyvin pitkä. Sen lisäksi, että sitä käytetään anksiolyyttinä, sitä käytetään myös alkoholin vieroitusoireyhtymissä. BZD: n aiheuttama maksavaurio johtuu todennäköisesti harvoin syntyneestä välituotemetaboliitista. Kloridiatsepoksidihoitoon, kuten muuhunkaan BZD: hen, ei ole liittynyt seerumin aminotransferaasi-eikä alkalisen fosfataasin nousua, ja tästä BZD: stä johtuvaa kliinisesti ilmeistä maksavauriota on raportoitu, mutta se on hyvin harvinaista. BZDs: n tyypillinen anksiolyyttinen aktiivisuus välittyy niiden kyvystä tehostaa gamma-aminovoihapon (GABA) välittämää synaptisen transmission estoa sitoutumalla GABAA-reseptoriin. Klooridiatsepoksidin käyttö Yhdysvalloissa alkoi 1960-luvulla, ja se nautti suosiota useita vuosia. Se ei ole yleisesti määrätty BZD enää, on korvattu muilla BZDs suotuisampi farmakokinetiikka, puoliintumisaika, ja toleranssi. Klooridiatsepoksidin yleisimmät sivuvaikutukset ovat annosriippuvaisia ja niihin kuuluvat uneliaisuus, letargia, ataksia, dysartria ja huimaus. Toleranssi kehittyy useimpiin näistä haittavaikutuksista ja myös anksiolyyttisiin vaikutuksiin. Muutamia kuolemantapauksia on raportoitu yli 700 mg: n klooridiatsepoksidiannoksilla.
Fluratsepaami (Dalmane®), saatavana myös hydrokloridimuodossa, on saatavilla useissa yleisissä muodoissa ja aiemmin tuotenimellä Dalmane®. Fluratsepaamin käyttö Yhdysvalloissa alkoi vuonna 1970 unettomuuden lyhytaikaiseen hoitoon. Fluratsepaami oli klooridiatsepoksidin tavoin laajasti määrätty unilääke, mutta sillä ei ole enää samanlaista suosiota. Se on suun kautta annettu BZD unettomuuden hoitoon. Fluratsepaamialtistukseen ei ole raportoitu liittyvän seerumin aminotransferaasi-tai alkalisen fosfataasiarvon nousua; fluratsepaamin aiheuttamaa kliinisesti ilmeistä maksavauriota on raportoitu, mutta se on hyvin harvinaista. Fluratsepaami metaboloituu suuressa määrin maksassa aktiiviseksi metaboliitikseen, joka erittyy virtsaan. Yhdisteen sedatiivinen ja soporifinen aktiivisuus noudattaa aiemmin kuvattuja BZD-sääntöjä. Fluratsepaami on vasta-aiheinen raskauden aikana (US Food and Drug Administration (FDA), kategoria X). Fluratsepaamin turvallisuutta ja tehoa alle 15-vuotiailla lapsilla ei ole osoitettu. Kerta-annoksen jäännösvaikutukset ovat selvempiä diatsepaamin, loratsepaamin ja nitratsepaamin kuin fluratsepaamin ja triatsolaamin jälkeen. Toistuvan annostelun aikana fluratsepaamin vaikutukset voivat jatkua yli 10 tunnin ajan.
klonatsepaami (Klonopin®) hyväksyttiin epilepsialääkkeeksi Yhdysvalloissa vuonna 1997; yli 20 miljoonaa lääkemääräystä täytetään vuosittain. Klonatsepaami on tällä hetkellä tarkoitettu poissaolokohtausten ja myoklonisten kohtausten hoitoon lapsilla sekä yleistyneiden kohtaushäiriöiden hoitoon sekä aikuisilla että lapsilla. Klonatsepaami tehoaa status epilepticus-hoitoon, mutta diatsepaami ja loratsepaami ovat suositeltavia pidempien puoliintumisaikojensa vuoksi. Klonatsepaamia käytetään myös levottomien jalkojen oireyhtymään, dysartriaan, tic-häiriöihin, paniikkihäiriöön ja akuuttiin maniaan. Klonatsepaamin haittavaikutukset ovat annosriippuvaisia ja niihin kuuluvat uneliaisuus, letargia, ataksia, dysartria ja huimaus. Toleranssi kehittyy näihin sivuvaikutuksiin, mutta toleranssi voi kehittyä myös antiseitsurisiin vaikutuksiin. Klonatsepaamiin, kuten muihinkin BZD: hen, liittyy harvoin seerumin alaniinitransaminaasiarvojen (alat) nousua, ja klonatsepaamin aiheuttama kliinisesti ilmeinen maksavaurio on erittäin harvinainen muodostuminen. Klonatsepaamin yliannostus voi aiheuttaa monia haittavaikutuksia, kuten uneliaisuutta (∼37%: lla potilaista), sekavuutta, ataksiaa, heikentyneitä refleksejä tai kooman. FDA: n raskauden riskitekijäanalyysi on luokitellut Klonopin luokkaan D. Klonopin metaboliitit erittyvät munuaisten kautta; jotta vältetään niiden liiallinen kertyminen, varovaisuutta on noudatettava annettaessa lääkettä potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
midatsolaami (Versed®) vaikuttaa keskushermoston limbisen, talamisen ja hypotalamuksen alueilla vahvistamalla GABA: ta (inhibitorinen neurotransmitteri), pääasiassa vähentämällä hermosolujen toimintaa kaikilla keskushermoston alueilla. Ahdistuneisuutta vähennetään estämällä kortikaalista ja limbistä kiihottumista. Midatsolaami edistää rentoutumista estämällä selkärangan motorisen refleksireitin ja myös lamauttaa lihasten ja motoristen hermojen toimintaa suoraan. Se toimii myös antikonvulsanttina ja lisää neuronien presynaptisia estoja rajoittaen sähköisen toiminnan leviämistä. Midatsolaamilla on kaksi kertaa voimakkaampi affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin kuin diatsepaamilla, ja sillä on voimakkaammat muistinmenetykset. Se on lyhytvaikutteinen ja noin kolme-neljä kertaa voimakkaampi kuin diatsepaami. Se voi aiheuttaa sikiötoksisuutta, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille, mutta lääkkeen käytön mahdolliset hyödyt voivat olla hyväksyttäviä tietyissä olosuhteissa sikiölle mahdollisesti aiheutuvista riskeistä huolimatta. Midatsolaami läpäisee istukan ja jakautuu eläinten ja ihmisten lapsivedeksi (FDA: n raskauskategoria D). Midatsolaamia on havaittu ihmisen äidin laskimoseerumissa, napalaskimoseerumissa, napalaskimoseerumissa ja lapsivedessä. Ei kuitenkaan tiedetä, jakautuuko midatsolaami maitoon. Se metaboloituu pääasiassa maksassa ja suolistossa ihmisen sytokromi P450 IIIA4: n (CYP3A4) vaikutuksesta farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitikseen α-hydroksimidatsolaamiksi, minkä jälkeen se glukuronisoituu α-hydroksyylimetaboliitiksi, jota esiintyy konjugoitumattomissa ja konjugoituneissa muodoissa ihmisen plasmassa. Tämän jälkeen α-hydroksimidatsolaamiglukuronidi erittyy virtsaan. Merkittävä määrä lähtöainetta tai metaboliitteja ei poistu virtsasta ennen beetaglukuronidaasin ja sulfataasin dekonjugaatiota, mikä viittaa siihen, että virtsaan erittyvät metaboliitit erittyvät pääasiassa konjugaatteina. Midatsolaami metaboloituu myös kahdeksi muuksi vähäiseksi metaboliitiksi: 4-hydroksimetaboliitti (noin 3% annoksesta) ja 1, 4-dihydroksimetaboliitti (noin 1% annoksesta) erittyvät pieniä määriä virtsaan konjugaatteina. Vähentynyt hengitysnopeus (23%) ja apnea (15%) ovat kaksi ensisijaista haittavaikutuksia.
alpratsolaami (Xanax®) on oraalisesti saatavilla oleva bentsodiatsepiini, jota käytetään pääasiassa ahdistuneisuuden ja paniikkihäiriöiden hoitoon. Alpratsolaami tuli käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 1981, ja yli 40 miljoonaa reseptiä täytetään vuosittain. Tätä lääkettä varten on saatavilla laajennettuja vapautuslomakkeita. Alpratsolaamin yleisimmät haittavaikutukset ovat annosriippuvaisia ja niihin kuuluvat uneliaisuus, letargia, ataksia, dysartria ja huimaus. Toleranssi kehittyy näihin sivuvaikutuksiin, mutta toleranssi voi kehittyä myös anksiolyyttisiin vaikutuksiin. Alpratsolaamiin, kuten muuhunkin BZD: hen, liittyy harvoin seerumin ALAT-arvojen kohoamista, ja alpratsolaamin aiheuttama kliinisesti ilmeinen maksavaurio on erittäin harvinainen. Maksavaurio on yleensä vaikeusasteeltaan lievä tai keskivaikea ja itsestään rajoittuva. Alpratsolaami metaboloituu rotan maksassa P4503A1: n ja p4503a4: n vaikutuksesta 4-hydroksialpratsolaamiksi (4-OHALP, farmakologisesti vähemmän aktiivinen) ja alfahydroksialpratsolaamiksi (alfa-OHALP, farmakologisesti aktiivisempi), ja aivoissa muodostuvan alfa-OHALPIN suhteelliset määrät on todettu suuremmiksi kuin maksassa.
BZD-yliannostukseen liittyy aikuisilla usein myös muita keskushermostoa lamaavia aineita, jotka vaikuttavat synergisesti toksisuuden lisäämiseen. Vanhukset ja hyvin pienet lapset ovat alttiimpia keskushermostoa lamaavalle vaikutukselle. BZDs: n jopa terapeuttisten annosten laskimonsisäinen antaminen voi aiheuttaa uniapneaa ja hypotensiota. Riippuvuus voi kehittyä BZDs: n säännöllisessä käytössä, jopa terapeuttisina annoksina lyhyitä aikoja, kun taas fyysinen ja psyykkinen riippuvuus käytettäessä suuria annoksia pitkiä aikoja. Jos BZD-hoito lopetetaan äkillisesti säännöllisen käytön jälkeen, voi ilmaantua vieroitusoireita.
vieroitusoireyhtymän kliiniset oireet ovat samanlaisia kuin muiden unilääkkeiden ja keskushermostoa lamaavien lääkkeiden käytön lopettamisen yhteydessä. Pitkä puoliintumisaika ja aktiivisten metaboliittien esiintyminen viivästyttävät oireiden ilmaantumista. Oireita ovat ahdistuneisuus, unettomuus, ärtyneisyys, sekavuus, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja oksentelu, vapina, hypotensio, hypertermia ja lihaskouristukset. Vakavia vieroitusoireita ovat kouristuskohtaukset ja kuolema. Hoito vieroituksen estämiseksi ja oireiden minimoimiseksi on vähentää hitaasti diatsepaamin annosta 2-4 viikon aikana.