tuohon aikaan kaksi roomalaista kenraalia taisteli päästäkseen Rooman tasavallan johtoon. He olivat Pompeius ja Julius Caesar. Julius Caesar kukisti Pompeiuksen Farsaloksen taistelussa Kreikassa 48 eaa. Pompeius pakeni Farsalosta Egyptiin ja hänet murhattiin Ptolemaioksen käskystä.
Ptolemaios kannattajineen luuli Caesarin ilahtuvan, mutta se oli suuri virhe. Caesar oli armahtanut monia häntä vastaan taistelleita senaattoreita. Hänen syynsä oli luoda pohja rauhalle Roomassa. Pompeiuksen murha sotki Caesarin suunnitelmat. Vielä pahempaa oli, että Pompeius oli Rooman konsuli ja Caesarin ainoan tyttären Julian Leski. Mikä vielä pahempaa, Pompeius mestattiin viidennen vaimonsa ja lastensa edessä, jotka olivat aluksella, josta hän oli juuri poistunut. Tämä varmisti, että Pompeiuksen vaikutusvaltainen perhe ja kannattajat eivät koskaan unohtaisi, vaan olisivat aina Caesarin vihollisia. Hän päätyi naimisiin molempien veljien kanssa.
tämän jälkeen Caesar saapui Egyptin pääkaupunkiin Aleksandriaan. Taloudellisesti Egypti oli leipäkori, jolla voitiin ruokkia Rooman asukkaat. Kleopatra otti Caesarin vastaan omalla ainutlaatuisella tavallaan. Hän makasi matolla. Sitten hänen palvelijansa käärivät maton Kleopatran kanssa. Sitten matto vietiin palatsiin, jossa Caesar oleskeli. Vartijat näkivät joidenkin ihmisten kantavan mattoa eivätkä pysäyttäneet heitä. He kantoivat maton Caesarille. Sitten Kleopatra tuli ulos matosta. Caesar rakastui häneen ja heistä tuli rakastavaisia. Kleopatra oli tuolloin 21-vuotias ja Caesar 52-vuotias.
Caesar päätti tehdä Kleopatrasta jälleen kuningattaren. Ptolemaios ei pitänyt siitä. Taisteluja oli paljon, mutta Caesar voitti. Ptolemaios yritti lähteä, mutta hän putosi Niiliin ja hukkui. Toisesta nuoremmasta veljestä tuli kuningas, mutta Kleopatra oli jälleen Egyptin todellinen johtaja. Kleopatra ei mennyt naimisiin Julius Caesarin kanssa, mutta he saivat pojan. Häntä kutsuttiin Caesarioniksi.
pian Caesarionin syntymän jälkeen Caesar murhattiin hänen kävellessään senaattiin Roomassa. Kleopatra seurueineen oli Roomassa, kun Caesar salamurhattiin 15. maaliskuuta 44 eaa. Kleopatra pakeni takaisin Egyptiin.