17.2.1. Pyruvaattidehydrogenaasikompleksia säädellään Allosteerisesti ja reversiibelillä fosforylaatiolla
kuten aiemmin näimme, pyruvaatista voi muodostua glukoosia (kohta 16.3). Asetyyli-CoA: n muodostuminen pyruvaatista on kuitenkin eläimillä peruuttamaton vaihe, eivätkä ne siten pysty muuttamaan asetyyli-CoA: ta takaisin glukoosiksi. Pyruvaatin oksidatiivinen dekarboksylaatio asetyyli-CoA: ksi sitoo glukoosin hiiliatomit kahteen pääasialliseen kohtaloon: hapettuminen CO2: ksi sitruunahappokierron avulla, jolloin syntyy samanaikaisesti energiaa, tai lipidiin liittyminen (Kuva 17.16). Kuten entsyymin oletetaan olevan aineenvaihdunnan kriittisessä haarapisteessä, pyruvaattidehydrogenaasikompleksin toimintaa säädellään tiukasti useilla tavoilla (Kuva 17.17). Kompleksin reaktiotuotteiden suuret pitoisuudet estävät reaktiota: asetyyli-CoA inhiboi transasetylaasiosaa (E2), kun taas NADH inhiboi dihydrolipoyylidehydrogenaasia (E3). Eukaryoottien keskeinen säätelykeino on kuitenkin pyruvaattidehydrogenaasiosan kovalenttinen muokkaaminen. Pyruvaattidehydrogenaasikomponentin (E1) fosforylaatio tietyllä kinaasilla sammuttaa kompleksin aktiivisuuden. Deaktivaatio kumoutuu tietyn fosfataasin vaikutuksesta. Fosforylaatiopaikka on transasetylaasiosa (E2), mikä korostaa jälleen tämän ytimen rakenteellista ja mekanistista merkitystä. NADH/nad+ -, asetyyli-CoA/CoA-tai ATP/ADP-suhteen lisääminen edistää fosforylaatiota ja siten kompleksin deaktivoitumista. Toisin sanoen suuret pitoisuudet välittömiä (asetyyli-CoA ja NADH) ja ultimate (ATP) tuotteita estävät aktiivisuutta. Näin pyruvaattidehydrogenaasi kytkeytyy pois päältä, kun energiavaraus on suuri ja biosynteettisiä välituotteita on runsaasti. Toisaalta pyruvaatti sekä ADP (alhaisen energian varauksen signaali) aktivoivat dehydrogenaasia inhiboimalla kinaasia.
Kuva 17.16
glukoosista asetyyli-CoA: ksi. Asetyyli-CoA: n synteesi pyruvaattidehydrogenaasikompleksin avulla on keskeinen irreversiibeli vaihe glukoosin aineenvaihdunnassa.
Kuva 17.17
Pyruvaattidehydrogenaasikompleksin säätely. Kompleksia inhiboivat sen välittömät tuotteet NADH ja asetyyli-CoA. Pyruvaattidehydrogenaasikomponenttia säätelee myös kovalenttinen muunnos. Spesifinen kinaasifosforylaatit ja inaktivaatit (lisää…)
sen sijaan α1-adrenergiset agonistit ja hormonit kuten vasopressiini stimuloivat pyruvaattidehydrogenaasia käynnistämällä sytosolisen Ca2+ – tason nousun (kohta 15.3.2), mikä puolestaan nostaa mitokondrion Ca2+ – tasoa. Mitokondrioiden Ca2+: n nousu aktivoi pyruvaattidehydrogenaasikompleksin stimuloimalla fosfataasia. Insuliini myös kiihdyttää pyruvaatin muuntumista asetyyli-CoA: ksi stimuloimalla kompleksin defosforylaatiota. Glukoosi puolestaan johdetaan pyruvaatiksi.
tämän kovalenttisen kontrollin merkitys näkyy ihmisillä, joilla on fosfataasin puutos. Koska pyruvaattidehydrogenaasi fosforyloituu aina ja siten inaktiiviseksi, glukoosi prosessoidaan maitohapoksi. Tämä tila johtaa taukoamattomaan maitohappoasidoosiin (korkea maitohappopitoisuus veressä), joka johtaa monien kudosten, erityisesti keskushermoston, toimintahäiriöihin (kohta 17.3.2).