Kehitysvaikutukset aivoihin
lyijyn aiheuttama KESKUSHERMOSTOTOKSISUUS on ollut merkittävä huolenaihe kehittyvien aivojen tapauksessa. Lapsilla aiheutuvia vaikutuksia on vaikea erottaa pre-tai postnataalisen lyijyaltistuksen vuoksi. Lasten lyijystä johtuvista ihmisen KESKUSHERMOSTOVAIKUTUKSISTA on julkaistu useita julkaisuja. Viitaten äskettäin tehtyihin riippumattomiin tutkimuksiin, on selvää, että BLL: n käänteinen suhde lapsilla, joiden ikä on 6 kuukautta-6 vuotta, ja älykkyysosamäärä. Lyijyn aiheuttama vamma keskushermostoon on melko pitkä, eikä se palauta alentunutta SLL: ää lapsilla iän myötä. Jälkimmäinen kävi ilmi Australian Port Piriessä tehdystä tutkimuksesta lapsilla, jossa älykkyysosamäärä ei parantunut lainkaan, kun BLL-arvo pieneni 2-vuotiaana 212 µg/L 79 µg/L 11-13-vuotiaana. Jotkut tutkimukset tarkastelevat tarkoituksellisesti lasten kehitysvammaisuuden ja SLL: n välistä suhdetta. On mahdollista, että alempi BLL on syvällisempi vaikutus aivojen toimintoja verrattuna korkea lyijy (Koller et al., 2004). Jotkut arviot viittaavat supralineaariseen altistus-vastesuhteeseen, jossa todetaan mahdollisuus suurempaan älykkyysosamäärän menetykseen BLL-muutoksilla 0-100 µg/L kuin 100-200 µg / L (Lanphear et al., 2005).
kädellisillä ja jyrsijöillä on tutkittu kehityshäiriöiden lyijyaltistuksen vaikutusta käyttäytymiseen liittyviin päätetapahtumiin. Eläimillä tehdyt käyttäytymiskokeet vahvistavat lyijyn neurotoksisuutta ja korreloivat helpommin ihmisten kanssa suorien havaintojen ja siihen liittyvien muuttujien vähenemisen vuoksi. Se ei kuitenkaan auta tunnistamaan lyijyn molekyylikohteita CNS: ssä. Jyrsijöillä tehdyissä käyttäytymiskokeissa on todettu lyijyn kyky muuttaa oppimista ja muistia. Reesusapinalla pre-ja postnataalinen lyijyaltistus heikensi korkeampaa oppimista BLLs-arvoilla 50 µg/dl ja 70 µg / dl. Käyttäytymistehtävän oppiminen riippuu suuresti hippokampuksen normaalista toiminnasta, joten sen kehitysvaiheessa aivot ovat erittäin alttiita lyijyn läsnäololle. Hippokampaalinen pitkäkestoinen potentiaatio (LTP) on synaptisen plastisuuden muoto, jonka uskotaan muodostavan nisäkäsaivojen oppimisen ja muistin soluperustan. LTP: tä voidaan pitää synaptisen tehon pitkään jatkuvana lisääntymisenä, kun spesifisiä synapseja on stimuloitu lyhyen aikaa. Vaikka LTP: tä kuvataan myös muilla aivoalueilla, hippokampaalinen LTP on liitetty erityisesti erityisoppimiseen ja on riippuvainen NMDAR-aktivaatiosta. Glutamaatin toimintaa välittävällä ionotrooppisella N-metyyli-D-aspartaattireseptorilla (nmdar) tiedetään olevan keskeinen rooli aivojen kehityksessä, oppimisessa ja muistissa sekä hermorappeumasairauksissa. Todisteet viittaavat siihen, että lyijy kohdistuu NMDAR: iin ja muuttaa NMDAR: sta riippuvaisia fysiologisia prosesseja, kuten hippokampuksen LTP: tä. Lyijyaltistus muuttaa nmdar: n geeniekspressiota sekä kehittyvissä että kypsissä aivoissa. Lyijyaltistus aiheuttaa muutoksia nr1-ja nr2a-alayksiköissä mRNA-lausekkeissa lähinnä hippokampuksen alueella, mikä osoittaa lyijyn vaikutuksen alueellista valikoivuutta. Tutkittaessa lyijyn vaikutusta nr1-liitosvariantteihin, joita esiintyy runsaimmin hippokampuksessa, havaitaan myös alueellisia vaihteluita. Lisäksi kehityshäiriöiden lyijyaltistus muuttaa myös karboksyyliterminaalin kasetin (C1-kasetti) liittämistä nr1-liitosvarianttiin. C1-kasetti on lokalisoitu nr1-liitosvarianttiin erottamaan reseptoririkas alue plasmakalvossa ja tarjoaa myös sekvenssin fosforylaatiolle proteiinikinaasi C: n (PKC) avulla. Nämä liitosvariantit antavat suurimman määrän kalsiumin sisäänvirtausta ja PKC: n voimistumista NMDAR-komplekseiksi. Lyijyaltistus kehitysvaiheessa vähentää merkittävästi nr1-liitosvariantteja, joilta puuttuu C1-kasetti. Näin ollen kehitysvaiheessa lyijylle altistuneiden aikuisten rottien hippokampuksessa nmdar-kompleksit voivat ilmaista, että niillä on alhaisempi kalsiumin signalointitaso ja siten alentunut synaptinen plastisuus. Lisäksi, koska nmdar-kalsiumsignalointi on neuronaalisen typpioksidisyntaasin (nNOS) voimakkain aktivaattori, nNOS-aktiivisuus voi vähentyä lyijylle altistuneiden rottien hippokampuksessa. Typpioksidi, nNOS: n tuote, on osoitettu olevan hippokampaalisen LTP: n kannalta välttämätön hermosolun retrogradinen lähetti. Näin ollen lyijyn aiheuttamat vaikutukset nr1: n liitosvariantteihin ilmaistuna nNOS-positiivisina neuroneina voivat vähentää tuotantoa ja häiritä hippokampuksen LTP: tä.
edelleen, kuten edellä on käsitelty, on selvää, että lyijyaltistus erityisesti kehitysvaiheessa estää NMDAR: ää ja muuttaa sen alayksikön ekspression ontogeniaa. Jälkimmäinen aiheuttaa häiriöitä NMDA-välitteisessä kalsiumsignalointireitissä, joka välittää tietoa synapsista tumaan aktivoidakseen oppimisen ja muistin kannalta välttämättömien geenien ilmentymisen (Kuva 33.6). Jotta ymmärtäisimme yksityiskohdat, oppimisen ja muistin kannalta välttämättömien geenien transkriptio vaatii transkriptiotekijän nimeltä syklinen AMP-vasteelementti sitova proteiini, jota stimuloivat proteiinikinaasireitit, kuten proteiinikinaasi A, mitogeeniaktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) ja kalsium/kalmoduliini-riippuvainen proteiinikinaasi. Näitä kinaasireittejä aktivoi nmdar-kalsiumsignalointi, joka kohdistuu lyijytoksisuuteen kehittyvässä hippokampuksessa (Toscano and Guilarte, 2005).
lisäksi lyijy häiritsee aivojen normaalia kehitystä ja vähentää solujen kehitystä, mikä on nähtävissä dendriittisellä, aksonaalisella ja synaptisella tasolla eri aivoalueilla. Tämän alentuneen hermosolunkehityksen voidaan kohtuudella olettaa heikentävän huomattavasti organismin älyllistä potentiaalia. Lyijy kykenee myös vähentämään hermojen plastisuutta ja voi merkittävästi vähentää kolinergisten afferenttien kykyä itää uusia prosesseja. Lyijyaltistus häiritsee myös aivokuoren, pikkuaivojen ja hippokampuksen aminergistä järjestelmää, mikä mahdollisesti edistää kognitiivisia ja käyttäytymishäiriöitä erityisesti lyijylle altistuneilla rotilla kehitysvaiheessa (Devi et al., 2005). Lyijy kykenee siis vähentämään hermokasvua sekä kehityksen aikana että aikuisiällä. Kolinergisen toiminnan heikkeneminen voi osaltaan vähentää kognitiivista prosessointia lyijyaltistuksen jälkeen, ja siksi voidaan harkita kolinergisten agonistien käyttöä terapeuttisina aineina lapsuusiän lyijymyrkytyksen hoidossa.