Hyponatremia ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta: lisääntyneen kuolleisuuden merkkiaine ja hoidon kohde

Abstrakti

sydämen vajaatoiminta on yksi yleisimmistä kroonisista sairauksista kehittyneissä maissa. Sille on ominaista useiden systeemien neurohormonaalinen aktivaatio, joka voi johtaa kliiniseen heikkenemiseen ja merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Tässä suhteessa hyponatremia johtuu epäsopivasta ja jatkuvasta vasopressiiniaktiivisuudesta huolimatta hyposmolaliteetista ja tilavuuden ylikuormituksesta. Hyponatremia johtuu myös diureettisesta käytöstä yrittäessään hallita äänenvoimakkuuden ylikuormitusta. Kun hyponatremia ilmenee, se on merkki sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteesta ja tunnistaa potilaat, joilla on lisääntynyt kuolleisuus. Spesifisten vasopressiinireseptoriantagonistien äskettäinen käyttöönotto tarjoaa kohdennetun farmakologisen lähestymistavan näihin patofysiologisiin häiriöihin. Vasopressiinireseptoriantagonisteilla tehdyt kliiniset tutkimukset ovat tähän mennessä osoittaneet vapaan veden erittymisen lisääntyneen, seerumin natriumin pitenemisen, hengenahdistuksen lievittyneen jonkin verran, mutta kuolleisuuden ei lisääntyneen. Näiden lääkeaineiden kliinisiä tutkimuksia on jatkettava, jotta voidaan määrittää niiden erityisrooli sekä kroonisen että dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan hoidossa.

1. Johdanto

sydämen vajaatoiminta (HF) on yhä yleisempi vaiva, ja viimeaikaiset yhdysvaltalaiset tiedot paljastavat 1: 5-elinaikaisen riskin molemmilla sukupuolilla ja yli 5 miljoonalla tällä hetkellä sairastuvalla potilaalla . Sen lisäksi, että HF on yleinen, sairastuvuus ja kuolleisuus kasvavat edelleen: yli 1,1 miljoonaa sairaalapäästöä ja yksi kahdeksasta kuolintodistuksesta mainitsi sydämen vajaatoiminnan vuonna 2006 . HF: n vuotuinen kuolleisuus on 20% vuodessa diagnoosin jälkeen, ja sen arvioitu taloudellinen taakka Yhdysvalloissa vuonna 2009 oli 37,2 miljardia dollaria .

vaikka HF: ssä ilmenee pääasiassa kardiopulmonaalisia oireita, hyponatremia on hyvin yleistä tässä potilasryhmässä. Hyponatremiaa (vaihtelevasti määritelty seerumin natrium <1342-136 mmol/L) esiintyy yli 20%: lla potilaista, jotka on otettu HF-hoitoon . Sen lisäksi, että se on yleinen ilmiö, sen on toistuvasti osoitettu olevan merkki HF-populaation lisääntyneestä kuolleisuudesta .

kuten tässä asiakirjassa käsitellään, sekä maladaptive neurohormonal ja munuaisten muutokset sekä diureettinen hoito HF edistää hyponatremian kehittymistä . Erityisesti aivolisäkkeen takaosan hormoni vasopressiini johtaa munuaisten vedenpidätykseen ja hyponatremiaan. Siksi äskettäin kehitetyt vasopressiiniantagonistit ovat houkutteleva kohde hyponatremian hoidossa HF: ssä .

2. Veden käsittelyn fysiologia

hyponatremian patofysiologian arvostamiseksi HF: ssä on tärkeää ymmärtää munuaissuolan ja veden käsittelyn perusfysiologia. Lukuun ottamatta psykogeenistä polydipsiaa ja vähäistä ravinnonliuoksen saantia, pohjimmiltaan kaikki todellisen hyponatremian tapaukset merkitsevät sitä, että virtsaa ei voida erittää maksimaalisesti. Normaalin munuaisten toiminnan läsnä ollessa tämä epäonnistuminen liittyy useimmiten vasopressiinin (AVP) vaikutukseen.

AVP on hypotalamuksen supraoptisissa (poika) ja paraventrikulaarisissa tumakkeissa syntetisoitu hormoni, joka vapautuu aivolisäkkeen takaosasta . Sen vaikutukset ovat moninkertaisia ja liittyvät vaikutukseen vaikuttavaan reseptoriin (Taulukko 1). Sitoutuminen V1a-reseptoriin johtaa verisuonten sileän lihaksen supistumiseen, kun taas v2-reseptorin aktivoituminen munuaisten ytimessä johtaa vapaan veden takaisinimeytymiseen keräyskanavassa. Sitoutuminen v2-reseptoreihin, jotka sijaitsevat aivokuoren keräävien kanavasolujen basolateraalisella kalvolla, johtaa akvaporin 2 (aqp-2) mRNA-tasojen nousuun ja AQP-2: n translokaatioon apikaalikalvoille . Tämä lisää putkimaisen veden läpäisevyyttä ja mahdollistaa veden siirtymisen tubuluksesta medullaariseen interstitiumiin (alas pitoisuusgradientti), mikä johtaa vapaan veden nettorelabsorptioon. Tämä veden liike on passiivista ja perustuu hypertoniseen munuaisten ytimeen, jonka muodostuminen riippuu osittain nkcc: n (natrium-kalium-2-kloridi) kanavien aktiivisuudesta Henlen nousevassa silmukassa . AVP-aktiivisuuden puuttuminen (kuten diabetes insipiduksessa) johtaa suuren määrän laimean virtsan menetykseen.

AVP: n vapautuminen välittyy sekä osmoottisilla että sydämen ulostulolla ja intravaskulaarisilla volyymiärsykkeillä. Pojalla olevat osmoreseptorit ovat erittäin herkkiä seerumin osmolaliteetin muutoksille, mikä osoittaa muutoksia AVP: n vapautumisessa vastauksena 1%: n vaihteluun seerumin osmolaliteetissa . Tämä herkkyys auttaa pitämään seerumin osmolaliteetin tiukasti hallinnassa ja kynnys AVP: n vapautumiselle on noin 280 mOsm/Kg . AVP: n vapautumisen nonosmoottiset ärsykkeet koostuvat sydämen tuotannon vähenemisestä, suonensisäisestä veritilavuudesta tai verenpaineesta . Nämä ärsykkeet, välittyvät kautta korkea (aortan kaari ja kaulavaltimon sinus) ja alhainen (vasen eteisen) paine baroreceptors , parantaa eritystä AVP tahansa osmoottinen ärsyke . Itse asiassa AVP vapautuu pienemmässä plasman osmolaliteetissa, kun intravaskulaarisen tilavuuden, sydämen tuotoksen tai verenpaineen lasku havaitaan.

viime aikoina AVP: n on osoitettu olevan tehokas ja riippumaton tiatsidiherkän Na (+)-cl (-)− kotransporterin (NCC) säätelijä . Tämä vaikutus välittyy V2-reseptorin kautta, ja sen kliiniset vaikutukset eivät ole vielä selvät, mutta viittaavat AVP: hen natriumin ja veden käsittelyssä.

3. Hyponatremian patofysiologia sydämen vajaatoiminnassa

normaalissa fysiologisessa tilassa seerumin osmolaliteetin muutokset toimivat ensisijaisena kontrollina AVP: n vapautumiselle. Kuitenkin olosuhteissa, jotka johtavat AVP: n vapautumisen ei -osmoottiseen stimulaatioon, nämä ärsykkeet voivat olla etusijalla, mikä johtaa alhaisemman seerumin osmolaliteetin hyväksymiseen . Näin on HF: ssä, jossa sydämen tuotannon väheneminen johtaa AVP: n vapautumisen jatkumiseen osmolaliteetin vähenemisestä huolimatta, mikä johtaa hyponatremiaan. Useissa tutkimuksissa on havaittu kohonneita AVP-pitoisuuksia HF: ssä, johon on liittynyt riittämätön inhibitio altistettaessa seerumin osmolaliteetin vähenemiselle . Vasemman kammion toimintahäiriötä (Solvd) koskevista tutkimuksista saadut tiedot osoittavatkin, että AVP-tasot kasvavat asteittain ja HF-oireet pahenevat . On myös osoitettu, että pojan AVP-positiivisten neuronien tiheys kasvaa jopa 30% HF-potilailla .

useat muut neurohormonaaliset poikkeavuudet vaikuttavat munuaisten natriumin (Na) ja veden käsittelyn poikkeavuuksiin. Aortan kaaressa, kaulavaltimon poskiontelossa ja afferentissa munuais-arteriolissa esiintyvien baroreseptorien havaitsema valtimon vajaatäyttö (alentuneesta sydämen tuotoksesta) johtaa sympaattisen hermoston (SNS) ja reniini – angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) aktivoitumiseen . Vaikka näiden järjestelmien aktivointi vaikuttaa systeemisen perfuusiopaineen säilymiseen HF-potilailla, se on pitkäaikainen maladaptoiva vaste, joka johtaa avid Na: han ja nesteen kertymiseen useissa nefronisegmenteissä. Tämä Na: n ja veden ylikuormitus voi pahentaa sydämen toimintaa, mikä ylläpitää Na: n ja vedenpidätyskiertoa. Lisäksi angiotensiini II on voimakas janon estäjä, mikä voi johtaa vapaan veden saannin lisääntymiseen ja hyponatremian pahenemiseen .

glomerulusfiltraation pieneneminen on yleistä HF-potilailla ja voi lopulta johtaa veden ja Na: n erittymisen vähenemiseen. Diureetteja saavilla potilailla on osoitettu, että suodatettu Na-pitoisuus pienenee samanaikaisesti GFR: n vähenemisen kanssa . Vaikka suolan saanti näillä potilailla pahentaa volyymin ylikuormitusta ja HF: ää, he ovat myös vaarassa pahentaa hyponatremiaa lisääntyneen vapaan veden saannin myötä.

vaikka diureetit ovat HF-hoidon tukipilari, ne voivat myös aiheuttaa hyponatremiaa. Nämä lääkkeet lisäävät Na: n ja veden erittymistä helpottaen siten kongestiivisia oireita ja auttavat teoreettisesti optimoimaan sydämen supistumiskykyä. On mielenkiintoista huomata, että huolimatta niiden laajasta käytöstä diureettien ei ole osoitettu parantavan eloonjäämistä HF-potilailla . Diureetteja määrätään 85-100%: lle oireilevista ja 16-35%: lle oireettomista potilaista, joilla on heikentynyt vasemman kammion toiminta . Loop-diureetit ovat yleisimmin käytettyjä diureetteja ja käyttävät suolan tuhlausta estämällä Nkcc-kanavan Henlen paksussa nousevassa silmukassa. Muita HF: ssä usein käytettyjä diureetteja ovat tiatsididiureetit ja spironolaktoni. Tiatsidit estävät na-cl-kotransporteria distaalisessa mutkikkaassa tubuluksessa, kun taas spironolaktoni estää mineralokortikoidireseptorin aktivoitumisen aivokuoren keräyskanavan pääsoluissa. Näistä 3 luokasta loop-diureetit tarjoavat voimakkaimman lisäyksen Na: ssa ja veden erityksessä ja ovat siten tärkeitä aineita tilavuuden ylikuormitustilojen hoidossa.

yleisväestössä diureetin aiheuttama hyponatremia on hyvin yleinen: tiatsideja on 63%: lla vaikeasta hyponatremiatapauksesta, loop-diureetteja 6%: lla ja spironolaktonia 1%: lla . Hyponatremian esiintyvyys tiatsididiureettien käytön yhteydessä voi olla iäkkäillä jopa 11%. Useat ominaisuudet voivat edistää hyponatremiaa: (1) diureetin aiheuttaman volyymin supistumisen jälkeinen AVP: n vapautumisen stimulaatio, (2) GFR: n väheneminen intravaskulaarisen volyymin supistumisesta, (3) virtsan laimennuskapasiteetin estyminen, joka johtuu häiriöstä Na: n imeytymisessä distaalisissa segmenteissä, ja (4) hypokalemian aiheuttama solunsisäinen Na: n muutos . Distaalisen nefronin tiatsidivaikutus selittää sen yhteyden hyponatremiaan. Vastaavasti loop-diureetit voivat säästyä aiheuttamasta hyponatremiaa, koska ne vaikuttavat nkcc-koekuljettajaan, mikä auttaa ylläpitämään hypertonista medullaarista interstitiumia. Tonisuuden väheneminen tällä alueella vähentää gradienttia veden vapaalle liikkumiselle tubuluksista AQP-2-kanavien kautta ja voi siten vähentää hyponatremian riskiä tiatsideihin verrattuna.

medullaarisen pitoisuusgradientin häiriintymisen vuoksi loop-diureetit voivat itse asiassa johtaa Na-arvon lisääntymiseen hyponatreemisilla potilailla . Jos pitoisuusgradientin paraneminen on kuitenkin epätäydellistä, loop-diureettien antaminen voi silti aiheuttaa hyponatremiaa. Tämä liittyy todennäköisesti RAAS: n stimulaatioon, joka johtuu lisääntyneestä distaalisesta Na: sta ja lisää siten angiotensiini II: ta, tunnettua AVP: n eritystä stimuloivaa ainetta .

4. Hyponatremian epidemiologia sydämen vajaatoiminnassa

kun otetaan huomioon NEUROHORMONAALISTEN muutosten määrä HF-potilailla, ei ole yllättävää, että hyponatremia on hyvin yleistä tässä potilasryhmässä. Hypotonisten nesteiden jatkuva saanti voi johtaa hyponatremiaan, kun otetaan huomioon Na ja vedenpidätyskyky sekä vähentynyt GFR RAAS: n ja SNS: n aktivoitumisesta kohonneiden AVP-tasojen yhteydessä. Kaikista sairaalahoitoon otetuista potilaista, joilla on diagnosoitu HF, 18-27%: lla on sisään otettaessa hyponatremia (Na < 135 mmol/L).

hyponatremia ei ole ainoastaan yleinen, vaan se on myös voimakas merkki suurentuneesta sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta KUUMAILMAKEHÄPOTILAILLA. Lee ja Packer analysoivat 30 kliinistä, hemodynaamista ja biokemiallista muuttujaa ja niiden yhteyttä eloonjäämiseen 203 peräkkäisellä potilaalla, joilla oli vaikea HF. Sydän-ja verisuonitautikuolleisuuden tehokkain ennustaja oli seerumin Na-hoitoa edeltävä hoito, jossa hyponatremiapotilailla elinajan mediaani oli huomattavasti lyhyempi kuin potilailla, joilla seerumin Na-arvo oli normaali (164 ja 373 vuorokautta ). Samoin prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa Milrinonia annettiin laskimoon kroonisen sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaiheita varten (OPTIME-CHF), sekä sairaalakuolleisuus että 60 päivän kuolleisuus olivat korkeimmat potilailla, joiden seerumin na-arvo oli alhaisin . Järjestetyssä ohjelmassa aloittaa Hengenpelastushoito Sairaalapotilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta (OPTIMIZE-HF) Rekisteri, hyponatremia-potilailla oli merkittävästi korkeampi sairaalassa ja seurantakuolleisuus ja pidempi sairaalajakso . Tässä tutkimuksessa kun seerumin Na-arvo laski alle 140 mmol/L 3 mmol/L, sairaalakuolleisuuden riski kasvoi 19, 5% ja seurantakuolleisuuden riski 10%. Äskettäin jatkuvan hyponatremian merkitystä HF-potilailla kuvattiin sydämen vajaatoiminnan ja Keuhkovaltimokatetroinnin Efektivenesin (ESCAPE) Arviointitutkimukseen osallistuneiden potilaiden ryhmässä . Hyponatremia tässä tutkimuksessa liittyi suurempaan 6 kuukauden kuolleisuuteen kovariaattisäätelyn jälkeen(riskisuhde (HR) jokaista seerumin Na–arvon 3 mmol/L pienenemistä kohti 1, 23; 95%: n luottamusväli 1, 05-1, 43;). Kun potilaat, joilla oli jatkuva hyponatremia, olivat kontrolloineet lähtötilanteen muuttujat ja kliinisen vasteen, oli suurentunut kokonaiskuolleisuuden riski (31% vs 16%; HR, 1, 82;), HF: n sairaalahoidon riski (62% vs 43%; HR, 1, 52;) ja kuoleman tai uudelleen sairaalahoidon riski (73% vs 50%; HR, 1, 54; ) verrattuna normonatremisiin potilaisiin.

on epäselvää, liittyykö tämä lisääntynyt kuolleisuus suoraan hyponatremiaan vai onko natriumin poikkeavuus merkki vaikeammasta perussairaudesta. On todennäköistä, että se heijastaa RAAS-ja SNS-järjestelmien suurempaa aktivoitumista, kun AVP-tasot ovat korkeammat ja kuolleisuus lisääntyy. On itse asiassa osoitettu, että hyponatremiapotilailla on korkeammat katekoliamiinien, reniinin, angiotensiinin, aldosteronin ja AVP: n pitoisuudet verenkierrossa . On myös mahdollista, että hyponatremia rajoittaa diureettihoidon vaihtoehtoja ja voi mahdollisesti muuttaa HF-hoitoa, mikä johtaa eroihin kuolleisuudessa. Lisäksi diureettikäyttöön liittyvään hyponatremiaan voi liittyä useita muita metabolisia poikkeavuuksia, kuten hypokalemia ja hypomagnesemia, jotka voivat lisätä kuolleisuutta. Lisäksi vakava hyponatremia ja sen korjaus voivat vastaavasti johtaa aivojen turvotukseen ja osmoottiseen demyelinaatio-oireyhtymään, jotka molemmat liittyvät korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.

5. Hyponatremian hoito sydämen vajaatoiminnassa

hyponatremian hoito sydämen vajaatoiminnassa vaatii monipuolista lähestymistapaa, johon kuuluu sydämen toiminnan optimointi (mukaan lukien volyymin ylikuormituksen ehkäisy ja neurohormonaalinen salpaus), munuaistoiminnan säilyttäminen ja asianmukaisen nesteensaannin ylläpito. Lisäksi suhteellisen äskettäin kehitetyt vasopressiiniantagonistit tarjoavat mahdollisesti houkuttelevan terapeuttisen strategian hyponatremian hoitoon HF: ssä. Kaikilla hyponatremiapotilailla on äärimmäisen tärkeää varmistaa seerumin Na-pitoisuuden riittävä seuranta, koska nopeilla muutoksilla jompaankumpaan suuntaan voi olla kohtalokkaat seuraukset.

5.1. Sydämen toiminnan optimointi

ehkä yksinkertainen näkemys hyponatremian hoidosta HF: ssä on riittävän sydämen tuotoksen varmistaminen. Ihannetapauksessa tämä vähentäisi baroreseptorien stimulaatiota ja vähentäisi SNS: n ja RAAS: n aktivaatiota, mikä vähentäisi Na: n ja veden munuaisten aviditeettia ja alentaisi AVP: n tasoa.

vaikka HF: n yksityiskohtainen hoito ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin, SNS: n ja RAAS: n esto β-salpaajilla (BB) ja angiotensiinikonvertaasin estäjillä (ACE: n estäjillä) tai angiotensiinireseptorin salpaajilla (ARB) on edelleen kroonisen HF: n hoidon kulmakivi . Nämä aineet katkaisevat neurohormonaalisen aktivaatiosyklin ja johtavat useiden mekanismien kautta parempaan sydämen toiminnan säilymiseen . Ne johtavat myös vasemman kammion jälkikuormituksen vähenemiseen, mikä helpottaa sydämen tuotannon paranemista. Lisäksi aldosteronin vaikutuksen estäminen spironolaktonilla tai eplerenonilla vähentää sairaalahoitoa ja kuolleisuutta potilailla, joilla on New York Heart Associationin (NYHA) luokka III ja IV HF . Potilailla, joilla on HF: n akuutteja pahenemisvaiheita, voidaan sydämen tuotannon parantamiseksi käyttää ACE: n ja nitraattien käytön jälkeistä kuormituksen vähentämistä ja positiivisten inotrooppisten aineiden käyttöä, mikä lisää Na-arvoja hyponatreemisilla potilailla.

kuten aiemmin on todettu, diureetit ovat edelleen HIV-infektion hoidon tukipilari, ja niillä on monimutkainen vaikutus seerumin Na-pitoisuuksiin. Na: n ja vedenhukan lisääntyminen voi helpottaa kongestiivisia oireita ja erityisesti yhdistettynä jälkikuorman vähentämiseen ja lisääntyneeseen inotropiaan voi parantaa sydämen tuotantoa tilavuus-ylikuormitetussa potilaassa . Tämä tapahtuu yleensä loop-diureettien tai loop-ja tiatsididiureettien yhdistelmän avulla, ja se voi johtaa kohonneisiin Na-tasoihin hyponatremiapotilaalla. On kuitenkin tärkeää huomata, että liiallinen diureesi johtaa hypovolemiaan, SNS: n ja RAAS: n aktivoitumiseen ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Tämä vaikutus voi pahentaa sydämen toimintaa ja johtaa munuaisten vajaatoimintaan Na ja veden käsittely johtaa hyponatremia lisääntynyt AVP vapautuminen. Lisäksi yksi furosemidin bolus on liittynyt plasman reniiniaktiivisuuden, noradrenaliinin ja AVP: n lisääntymiseen, mikä on johtanut vasemman kammion täyttöpaineen lisääntymiseen ja aivohalvauksen määrän vähenemiseen . Tämä furosemidin aikaansaama vaste saattaa vahingoittaa sydämen VAJAATOIMINTAPOTILASTA.

diureettien käyttöön on liittynyt lisääntynyt kuolleisuus sekä HF: n kroonisissa että akuuteissa pahenemisvaiheissa . Syy-seuraussuhdetta on kuitenkin vaikea määritellä, ja vaikka niiden tehokkuudesta ei ole näyttöä, diureetit ovat todennäköisesti tärkeä osa HF: n hoitoa lähitulevaisuudessa. HF: n monimutkaisen fysiologian vuoksi loop-diureettien vaikutusta seerumin Na: han voi olla vaikea ennustaa tarkasti, joten seerumin Na: n säännöllinen seuranta on erittäin tärkeää. Lisäksi ei-kaliumia säästävät diureetit voivat johtaa merkittävään hypokalemiaan, hypomagnesemiaan ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Sen vuoksi on järkevää varmistaa näiden parametrien riittävä seuranta käytettäessä näitä aineita.

5.2. Munuaisten toiminnan säilyttäminen

munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Na – ja nesteerityskyky on heikentynyt, mikä lisää hyponatremian riskiä. Pyrkimykset ylläpitää normaalia munuaisten toimintaa, mukaan lukien verenpaineen hallinta, munuaistoksisten lääkkeiden ja varjoaineen käytön rajoittaminen ja liiallisen diureesin välttäminen voivat auttaa vähentämään hyponatremian riskiä. Potilailla, joiden munuaistoiminta on riittävän huono ylläpitämään asianmukaista Na-ja vesitasapainoa, munuaiskorvaushoidolla (hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi) voidaan poistaa liiallinen Na-ja vesitaso ja säilyttää normaalit natriumpitoisuudet.

5.3. Asianmukaisen nesteensaannin ylläpitäminen

kun verenkierrossa on runsaasti AVP: tä, HF-potilaiden kyky erittää ravinnosta vapaata vettä on rajallinen. Tästä seuraa, että hyponatremiaa sairastavien HF-potilaiden tulisi rajoittaa veden saantia ravinnosta. Tarvittava rajoitusaste on potilaskohtainen ja määräytyy kunkin potilaan neurohormonaalisen aktivaation asteen mukaan. Toistuva seuranta auttaa myös varmistamaan, että seerumin Na-arvo nousee sopivasti intervention seurauksena.

5.4. Vasopressiiniantagonistit

ottaen huomioon AVP: n ensisijaisen roolin vapaan veden säilyttämisessä ja hyponatremian kehittymisen, AVP: n toiminnan antagonismi vaikuttaisi järkevältä terapeuttiselta vaihtoehdolta hyponatreemisilla HF-potilailla. Koska vasopressiini johtaa myös vasokonstriktioon ja kardiomyosyyttien hypertrofiaan , sen toiminnan estämisellä voi olla muita hyödyllisiä vaikutuksia HF: ssä.

on kehitetty useita tällaisia lääkkeitä, jotka kohdistuvat joko v2-reseptoreihin selektiivisesti tai v2-tai V1a-reseptoreiden yhdistelmään. Nämä aineet johtavat selektiiviseen munuaisten vapaan veden häviämiseen, jota kutsutaan akvareesiksi. Vasopressoriantagonistien käytön ei ole toistaiseksi osoitettu vähentävän kuolleisuutta HF: ssä.

Prekliiniset tutkimukset eläimillä ja ihmisillä osoittivat, että v2-reseptoriantagonistin anto lisää vapaan veden eritystä, jolloin Na: n häviäminen lisääntyy vain vähän eikä RAAS: n kompensoivaa aktivaatiota tapahdu . Nämä positiiviset tulokset ovat johtaneet useisiin kliinisiin tutkimuksiin, joissa näitä lääkeaineita on käytetty kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Georghiade et al. verrattiin tolvaptaania lumelääkkeeseen 254: llä NYHA-luokan III tai IV avohoitopotilaalla, jotka jatkoivat tavanomaista HF-hoitoa . Potilaat saivat joko yhtä kolmesta tolvaptaaniannoksesta suun kautta (30, 45 tai 60 mg/vrk) tai lumelääkettä yhteensä 25 päivän ajan. Vaikka kaikilla tolvaptaanihoitoa saaneilla potilailla seerumin Na-arvo suureni, hyponatremia suureni eniten niillä 28%: lla potilaista, joilla lähtötilanne oli. 80%: lla tolvaptaanihoitoa saaneista hyponatremiapotilaista seerumin Na-arvo normalisoitui 1.päivänä verrattuna 40%: iin lumelääkettä saaneista potilaista. Näiden potilaiden paino laski myös merkitsevästi ja HF-oireet lievenivät. Samankaltaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 319 potilasta, potilaat satunnaistettiin saamaan joko 1 tolvaptaaniannos (30, 60 tai 90 mg) tai lumelääke normaalihoidon lisäksi 60 päivän ajan . Tolvaptaaniryhmän potilailla seerumin ev; suurin Na: n nousu havaittiin 21, 3%: lla potilaista, joilla oli lähtötilanteen hyponatremia. Tolvaptaani-hoitoa saaneiden potilaiden paino laski myös merkitsevästi 24 tunnin kohdalla (mediaani 2, 05 Kg suurimmalla annosryhmällä), eikä sydämen sykkeessä, verenpaineessa, munuaistoiminnassa eikä hypokalemian kehittymisessä tapahtunut muutoksia.

laajemmassa tutkimuksessa, johon osallistui 4133 potilasta, arvioitiin sekä lyhyen että pitkän aikavälin tuloksia potilailla, joille oli otettu akuutisti dekompensoitu HF . Potilaat satunnaistettiin saamaan joko tolvaptaania 30 mg/vrk tai lumelääkettä tavanomaisen hoidon lisäksi. Lyhyen aikavälin tuloksia 7 päivää paljastanut mitään eroa ensisijainen tulos maailmanlaajuisen kliinisen tilan. Aiempien tutkimusten tapaan tolvaptaaniryhmässä havaittiin kuitenkin merkittävää painon laskua ja hengenahdistusta. On huomattava, että tolvaptaanihoito lisäsi merkittävästi myös janoa, polyuriaa ja hypernatremiaa (1, 4% vs. 0%). Pitkäaikaisessa seurantatutkimuksessa, joka kesti keskimäärin 9,9 kuukautta, ei havaittu eroja kokonaiskuolleisuudessa, sydän-ja verisuonitautikuolemissa tai HF-sairaalahoidossa ryhmien välillä. Hengenahdistuksen ja seerumin Na: n paraneminen säilyi koko seurannan ajan ja aiheutti samanlaisia haittavaikutuksia kuin lyhytaikaisessa tutkimuksessa. Niiden 8%: n alaryhmäanalyysi, joilla oli lähtötilanteen hyponatremia, osoitti seerumin Na-arvon nousseen tolvaptaaniryhmässä 5, 5 mmol/L ja plaseboryhmässä 1, 8 mmol/L.

samanlaisia lyhytaikaisia tuloksia virtsanerityksen ja seerumin natriumin lisääntymisestä havaittiin potilailla, joiden HF oli stabiili ja jotka saivat liksivaptaania, toista v2-reseptoriantagonistia . Lääkkeen nousevia kerta-annoksia käytettiin ja ne aiheuttivat annosriippuvaisen virtsanerityksen lisääntymisen, mutta tämän aineen pitkäaikaisia tuloksia ei ole julkaistu.

V1A-reseptorien Antagonismilla V2-reseptorien lisäksi on teoreettinen lisäetu, joka saadaan vähentämällä jälkikuormitusta estämällä AVP-välitteistä sileän lihaksen supistumista. Conivaptaani on yksi tällainen aine, jolla on FDA: n hyväksyntä hypervoleemisen hyponatremian hoitoon. Satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa 84 hyponatremiapotilasta satunnaistettiin saamaan 1/2 konivaptaaniannosta (20 mg bolusta ja sen jälkeen 96 tunnin infuusio joko 40 tai 80 mg / vrk) tai lumelääkettä tavanomaisten KUUMAILMAKEHÄHOITOJEN lisäksi . Molempiin conivaptaaniannoksiin liittyi merkitsevää seerumin Na-arvon suurenemista. Na-arvot nousivat 6 mmol/L tai normalisoituivat 69%: lla 40 mg: n vuorokausiannoksesta ja 88, 5%: lla 80 mg: n vuorokausiannoksesta neljäntenä päivänä, kun taas vain 20, 7% lumeryhmästä saavutti tämän tavoitteen.

useat KONIVAPTAANITUTKIMUKSET HF-potilailla ovat tuottaneet samanlaisia tuloksia kuin V2-reseptoriantagonisteja saaneet tutkimukset . Conivaptaania saaneilla potilailla virtsaneritys lisääntyi ja vasemman – ja oikeanpuoleinen täyttöpaine väheni, ja haittavaikutukset olivat vähäisiä. Verrattuna pelkkään furosemidiin furosemidin ja conivaptaanin yhdistelmä lisäsi annosriippuvaisesti virtsaneritystä . Lisäksi yhdistelmähoito suurempien conivaptaaniannosten (80 tai 120 mg/vrk) kanssa johti pieneen mutta merkittävään seerumin Na-arvojen suurenemiseen.

vasopressiiniantagonistien tarkka rooli HYPONATREMIAPOTILAIDEN hoidossa on edelleen epäselvä. Vaikka kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu vaikutuksia kuolleisuuteen, useimmissa tutkimuksissa oireet ovat selvästi parantuneet. Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa verrattaisiin suoraan V2: n ja yhdistettyjen v2/V1a-recpetor-antagonistien vaikutuksia, mikä on edelleen mielenkiintoinen kliininen kysymys. On tärkeää huomata, että kaikissa edellä mainituissa tutkimuksissa vasopressiiniantagonisteja on käytetty tavanomaisen HF-hoidon (mukaan lukien diureetit) yhteydessä, eikä niitä ole tutkittu loop-diureettien korvaajana.

6.

hyponatremia HF: ssä on usein esiintyvä hyponatremia, joka liittyy useiden neurohormonaalisten reittien aktivoitumiseen, mukaan lukien SNS, RAAS, ja erityisesti lisääntynyt AVP: n vapautuminen. Sen lisäksi, että hyponatremia on yleinen, siihen liittyy HF-populaation lisääntynyt kuolleisuus. Hoito on perinteisesti koostunut RAAS – ja SNS-salpauksesta yhdessä loop-ja tiatsididiureettien sekä ravinnon veden rajoituksen kanssa. Vaikka tämä lähestymistapa voi olla tehokas, diureeteilla on useita haitallisia metabolisia haittavaikutuksia ja ne voivat mahdollisesti pahentaa hyponatremiaa ja sydämen toimintaa. Vasopressiiniantagonismi on looginen tavoite hyponatremian hoidossa HF-populaatiossa. Näiden lääkeaineiden on osoitettu lisäävän seerumin Na-ja vapaan veden puhdistumaa sekä parantavan HF-oireita, mutta niiden ei ole vielä todettu vähentävän pitkäaikaiskuolleisuutta. Lisää tutkimuksia tarvitaan VASOPRESSIINIANTAGONISTIEN tarkan roolin määrittämiseksi HF-potilailla.