endometrioosin patogeneesiä koskevat teoriat

Abstrakti

endometrioosi on yleinen, krooninen tulehdussairaus, jonka määrittelee kohdunulkoinen kohdun limakalvon kudos. Endometrioosin etiologia on monimutkainen ja monitekijäinen, ja useat täysin vahvistamattomat teoriat kuvaavat sen patogeneesiä. Tässä katsauksessa tarkastellaan olemassa olevia teorioita erilaisten endometrioottisten vaurioiden aloittamisesta ja etenemisestä sekä arvioidaan kriittisesti lukemattomia biologisesti merkityksellisiä todisteita, jotka tukevat tai vastustavat kutakin ehdotettua teoriaa. Nykyinen kirjallisuus viittaa siihen, että kantasolut, toimintahäiriöinen immuunivaste, geneettinen alttius ja poikkeava vatsakalvon ympäristö voivat kaikki olla mukana perustamisessa ja leviämisen endometrioottisia vaurioita. Tarvitaan orkestroitua tieteellistä ja kliinistä työtä kaikkien tämän monitahoisen sairauden patogeneesiin liittyvien tekijöiden huomioon ottamiseksi ja uusien terapeuttisten tavoitteiden ehdottamiseksi tehokkaiden hoitojen saavuttamiseksi tähän ahdistavaan sairauteen.

1. Johdanto

endometrioosi on krooninen, hyvänlaatuinen, estrogeenista riippuvainen tulehdussairaus, jota sairastaa noin 10% lisääntymisikäisistä naisista ja 35-50% lantion alueen kivuista ja hedelmättömyydestä kärsivistä naisista . Se voi olla heikentävä sairaus, jonka oireita ovat dysmenorrea, dyspeunia ja krooninen lantion alueen kipu .

endometrioosin määritelmä on histologinen, ja se edellyttää kohdun limakalvon rauhasen ja strooman kaltaisen kudoksen tunnistamista kohdun ulkopuolella (kohdunulkoinen). Nämä kohdunulkoiset leesiot sijaitsevat yleisesti lantion elimissä ja vatsakalvossa . Joskus, kohdunulkoinen endometrioosi vaurioita löytyy muissa kehon osissa, kuten munuaisen, virtsarakon, keuhkot, ja jopa aivoissa . Endometrioosin kliininen esitys on monipuolinen ja lopullinen diagnoosi vaatii laparoskopian . On pyritty standardisoimaan kirurginen lavastus endometrioosi ja histopatologiset muutokset päivitetty muokattu American Fertility Society pisteytys . Tämä tavoite kirurginen vaihe ei kuitenkaan välttämättä korreloi kliinisten oireiden kanssa . Lisäksi, on vakava puute tietoa luonnollinen taudin etenemistä naisilla, koska vakavuus mittaus edellyttää toistuvia invasiivisia leikkaus. On raportoitu endometrioosi liittyy spontaani regressio , ei etenemistä, ja etenee munasarjasyövän . Tällä hetkellä ei ole olemassa menetelmiä ennustaa tulevan ennusteen taudin vaiheessa alkuperäisestä kirurgisesta diagnoosista. Endometrioosi on arvioinut vuosittaisiksi kustannuksiksi 12 419 Yhdysvaltain Dollaria naista kohden (noin 9579 euroa), mikä käsittää kolmanneksen suorista terveydenhoitokustannuksista ja kaksi kolmasosaa johtuu tuottavuuden heikkenemisestä . Selvistä ja edellä mainituista syistä endometrioosin hoito on edelleen vaikeaa, vaikka se on syyperuste yli 30 prosentille uusista lähetteistä naistentautien klinikoille (paikalliset tiedot).

tällä hetkellä endometrioosiin ei ole parantavaa hoitoa ja kivun kaltaisten oireiden kliininen hoito tapahtuu lääketieteellisin ja/tai kirurgisin toimenpitein. Lääketieteellinen hoito noudattaa perusperiaatetta vähentää tulehdusta, estää munasarjojen kiertoa ja estää estrogeenin vaikutusta. Kirurginen hoito yrittää joko poistaa vain tunnistettu endometrioottinen vaurioita tai täydellinen poisto lantion elimiä . Parhaan hoitomenetelmän suhteen on kiistoja; esimerkiksi jotkut kirjoittajat ovat ehdottaneet, että kirurginen poisto edistää taudin uusiutumista, kun taas toiset pitävät kirurgista leikkausta keinona vähentää riskiä edetä vakavaan tautiin tai tulevaan munasarjasyöpään . Ei lääketieteelliset eikä kirurgiset vaihtoehdot tarjoavat pitkäaikaista tai yleisesti hyväksyttävää helpotusta potilaille. Parantamalla nykyistä tietämystämme endometrioosin patogeneesistä auttaakin kliinisten ja perustieteiden tutkijoita löytämään uusia, sopivampia kohteita tehokkaampien terapeuttisten ja diagnostisten keinojen muotoiluun.

endometrioosin patogeneesin selittämiseksi on ehdotettu monia teorioita, ja toistaiseksi ne kaikki ovat vielä lopullisesti vahvistamatta. Tässä tarkastelussa käsitellään endometrioosin kehittymisen altistavia tekijöitä sekä erilaisten endometrioottisten vaurioiden käynnistämiseen ja leviämiseen liittyvien patologisten mekanismien välistä vuorovaikutusta.

2. Menetelmät

2, 1. Hakustrategia ja valintakriteerit

alun perin haimme ”Pubmedista” relevanttia kirjallisuutta käyttäen termejä ”endometrioosi” ja ”patogeneesi” tai ”luokittelu” vuosina 2000-2013 julkaistuihin tutkimuksiin ja tunnistimme 872 käsikirjoitusta. Vaikka nämä paperit tarjosivat perustan tälle tarkastelulle, laajensimme hakumme paljon vanhempiin mutta usein viitattuihin artikkeleihin saadaksemme yksityiskohtaisen käsityksen aiheesta. Tutkimukset, jotka katsottiin sopiviksi kirjoittajat mukana ne, jotka tarkastelivat patofysiologia ihmisen endometrioosi: alkaen in vitro perustieteen (molekyyli, genetical ja functional) tutkimukset, tutkimukset käyttävät eläinten (jyrsijä/kädellinen) malleja, geeni ilmentymistä, ja epidemiologiset tutkimukset.

3. Tulokset

3, 1. Endometrioosin luokittelu

endometrioosin patogeneesin kuulustelu korostaa sairauden luokitteluun liittyviä nykyisiä haittoja. The revised American fertility society luokittelee endometrioosin useiden kriteerien mukaan, mukaan lukien histopatologiset sekä anatomiset piirteet, erottaen pinnallisen endometrioosin vatsakalvon ja munasarjojen syvistä leesioista . Syvä endometrioosi määritellään mielivaltaisesti adenomyoosi-externaksi, joka tunkeutuu vatsakalvoon >5 mm . On merkille pantavaa, että nykyistä luokitusjärjestelmää rajoittavat havaitsijan virhe ja toistettavuus, mikä saattaa selittää huonon korrelaation taudin laajuuden ja sen kliinisen esiintymisen välillä . Lisäksi, histologista tietoa endometrioosi on rajoitettu tekninen tehokkuus endometrioosin biopsia näytteenotto ja käsittely, varsinkin kun vauriot sijaitsevat lähellä elimiä, kuten virtsajohtimet, suolen ja virtsarakon . Syvälle infiltroituvalle endometrioosille on hiljattain otettu käyttöön erillinen luokittelujärjestelmä (ENZIAN score). Se on hyödyllinen apu kuvaamaan tällaista endometrioosi, mutta se tarvitsee edelleen hienosäätöä . Pinnallisen ja syvän endometrioosin välillä on kuvattu kliinisiä eroja, joissa voimakas kipu liittyy >95%: iin syvästä endometrioosista verrattuna pinnalliseen endometrioosiin . Pinnallisen endometrioosin etenemistä on verrattu hyvänlaatuiseen kasvaimeen, kun taas syvän endometrioosin uusiutumisen ja etenemisen on raportoitu olevan harvinaista . Jotkut kirjoittajat ovat luokitelleet pinnallisen ja syvän endometrioosin kahdeksi eri sairaudeksi, joilla on erilaiset patogeenit, kun taas toiset pitävät niitä saman sairauden eri ilmenemismuotoina . Tämä yksimielisyyden puute tautiluokituksen kanssa luo luonnollisesti toisen epäselvyyden suuren osan patogeneesiä käsittelevästä saatavilla olevasta kirjallisuudesta ympärille.

3.2. Retrogradiset kuukautiset

Retrogradiset kuukautiset-teoria on vanhin endometrioosin etiologiaa selittävä periaate. Tämä teoria ehdottaa, että endometrioosi johtuu retrogradinen virtaus sloughed endometriumin solujen/roskia munanjohtimien kautta lantion onteloon kuukautisten aikana . Retrogradisia kuukautisia esiintyy kuitenkin 76-90 prosentilla naisista, joilla on munanjohtimet, eikä kaikilla näillä naisilla ole endometrioosia . Endometrioosia sairastavien potilaiden lantiosta löytyvän retrogradisen kuukautisnesteen suurempi määrä verrattuna terveisiin naisiin voi lisätä endometrioottisten vaurioiden kiinnittymisriskiä . Apinamalleissa on mahdollista aiheuttaa endometrioosia rokottamalla autologisia kuukautistuotteita, jotka jäljittelevät retrogradisia kuukautisia paviaanien ja makakien vatsakalvonontelossa . Yhdellä rokotuksella kuukautiskierron endometriumkudosta suoraan lantion onteloon, jopa 46% eläimistä on osoittanut endometrioottisten vaurioiden kehittymistä lantion ontelossa, kun taas 100% eläimistä kehittyi peritoneaalisille endometrioottisille leesioille kahden peräkkäisen kiertokulun jälkeen. Nämä vauriot olivat histologisesti ja kliinisesti samanlaisia kuin ihmisen kohdunulkoiset endometrioottiset leesiot . Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa syvä nodulaarinen endometrioosi syntyi kohdunulkoisella implantaatiolla täyden paksuisen endometriumin, mukaan lukien basalis-kerros, korostaen endometriumin basalis-kerroksen osallistumista kohdunulkoisten leesioiden kehittymiseen . Kuitenkin vain hyvin erilaistuneet solut pinnallinen functionalis kerros irtoa normaalisti kuukautiskierron virtaus, syvä endometriumin basalis kerros pysyy ehjänä koko naisen elämän. Endometriumin functionaliksen uusiutumisen kuukautisten irtoamisen jälkeen uskotaan olevan peräisin tästä basalisista . Siksi sijoittamalla tämä basalis-kudos, jolla on kyky tuottaa endometriumin toiminnallinen kerros lantioon, kädelliset mallit eivät välttämättä täysin jäljittele spontaanien taantuvien kuukautisten tapahtumia. Lisätodisteita Sampsonin teorian tueksi tulee havainnosta, että kuukautisia estävät tekijät, kuten synnynnäiset poikkeavuudet kuten imperforate immen ja iatrogeeninen kohdunkaulan ahtauma, lisäävät taantuvia kuukautisia ja riskiä sairastua endometrioosiin . Lisääntynyt retrogradinen kuukautiset kautta kokeellisesti aiheuttama kohdunkaulan ahtauma aiheutti endometrioosi myös ei-ihmisen kädellisten malleja . Pinnallisten endometrioottisten vaurioiden sijainti lantion takaosassa ja vasemmalla puolella voi johtua painovoiman vaikutuksesta pulauttamaan kuukautistuotteeseen ja sigmoidin paksusuolen anatomiseen asentoon . Teoria on kuitenkin ollut aiemmin kiistanalainen, koska se ei voi selittää endometrioosin esiintymistä ennen puberteesia sairastavilla tytöillä, vastasyntyneillä tai miehillä. Vastasyntyneen kohdun verenvuoto, esiintyy välittömästi syntymänjälkeisessä vaiheessa useimmilla tytöillä sen jälkeen, kun (äidin) munasarjahormonit on lopetettu, samanlainen kuukautisvuoto ja retrogradinen virtaus tämän kohdun verenvuoto on ehdotettu syy prepubertaalinen endometrioosi .

3.3. Metaplasia

toiset teoriat ovat esittäneet, että endometrioosi on lähtöisin kohdunulkoisista soluista, jotka transdifferentioituvat tai muuttuvat kohdun limakalvon soluiksi. Coelomic metaplasiateoria olettaa, että endometrioosi on peräisin metaplasiasta erikoistuneita soluja, jotka ovat läsnä mesoteelin vuori sisäelinten ja vatsan vatsakalvon . Hormonaalisten tai immunologisten tekijöiden ajatellaan stimuloivan normaalin vatsakalvon kudoksen / solujen muuntumista endometriumin kaltaiseksi kudokseksi . Keliominen metaplasiateoria saattaa selittää endometrioosin esiintymistä prepubertaalisilla tytöillä . Endometriumin kasvun tavallinen käyttövoima, estrogeeni, ei kuitenkaan esiinny esipubertaalisilla tytöillä, ja siksi tämä tila voi olla erilainen kuin endometrioosi, jota esiintyy lisääntymisikäisillä naisilla. Kohdunulkoinen kohdun limakalvon kudos on havaittu myös naisten sikiöillä ja on ehdotettu, että endometrioosi voi olla seurausta puutteellisesta alkiogeneesistä. Tämän teorian mukaan Wolffien tai Mullerien tiehyeiden jäljellä olevat alkiosolut jatkuvat ja kehittyvät endometrioottisiksi leesioiksi, jotka reagoivat estrogeeniin . Lisäksi viimeaikaiset teoriat, jotka esitetään ehdottaa coelomic metaplasian olevan alkuperä nuorten variantti vakava ja etenevä muoto endometrioosi . Tämä teoria on kuitenkin epätäydellinen johtuen endometrioottisista leesioista, joita on löydetty Mullerin kanavan radan ulkopuolisilta alueilta. Toiset ovat myös ehdottaneet, että endogeeniset biokemialliset tai immunologiset tekijät saavat aikaan sen, että endogeeniset erilaistumattomat solut erilaistuvat kohdun limakalvon kaltaiseksi kudokseksi kohdunulkoisissa kohdissa, jotka johtavat endometrioosiin . Tätä ehdotusta tukevat tutkimukset, joissa kuvattiin peritoneaalisolujen hormoniriippuvaista muuntumista Mullerin tyyppisiksi soluiksi .

3.4. Hormoneilla

steroidihormoneilla pitäisi olla keskeinen rooli endometrioosin etiologiassa, sillä kyseessä on lisääntymisikäisten naisten sairaus, jota ei yleensä esiinny vaihdevuosien jälkeisillä naisilla, jotka eivät saa hormonihoitoa . Eutooppisen kohdun limakalvon tapaan kohdunulkoisten vaurioiden kasvua arvellaan säädeltävän munasarjojen steroidihormoneilla. Estrogeeni on endometriumin proliferaation liikkeellepaneva voima, ja kohdunulkoisilla leesioilla voi olla lisääntynyt vaste estrogeenille, mikä tehostaa endometrioosin kehittymistä . Endometrioosin etiologiassa esiintyy ympäristömyrkkyjä, kuten dioksiinia, joka saattaa matkia estrogeenia vuorovaikutuksessa estrogeenireseptorien kanssa . Lisäksi endometrioottisessa kudoksessa saattaa olla suurempi estradiolin biologinen hyötyosuus johtuen kiertävien androgeenien paikallisesta aromatisaatiosta estradioliksi endometrioottisilla stroomasoluilla ja myös estradiolin muuntuminen vähemmän voimakkaaksi estroniksi voi olla vähäisempää, koska kohdunulkoinen endometrioottikudos ilmentää alentuneita 17β-hydroksisteroidientsyymejä . Nämä tekijät voivat selittää proliferatiivisen edistävän fenotyypin, joka on kuvattu kohdunulkoisessa endometrioottisessa kudoksessa . Progesteroni estää yleensä estrogeenin proliferaatiota edistävän vaikutuksen eutooppisessa terveessä endometriumissa. Monet kirjoittajat uskovat, että endometrioosi liittyy endometriumin vastustuskykyyn progesteronille, jolla on keskeinen rooli patogeneesissä . Estrogeenivetoisen mitoottisen / proliferatiivisen vaikutuksen valjastaminen endometriumiin progesteronin eritysvaiheen aikana ei tapahdu endometrioosin leesioissa ja jatkuvaa proliferatiivista aktiivisuutta nähdään eutooppisessa endometriumissa naisilla, joilla on endometrioosi eritysvaiheessa . Progesteroniresistenssi voi johtua endometrioottisesta vauriosta, jolla on alhaisempi progesteronireseptorien ilmentymä tai nykyisten progesteronireseptorien toiminnallisen poikkeavuuden seurauksena .

3.5. Oksidatiivinen stressi ja tulehdus

lipoproteiinien lisääntynyt hapettuminen on yhdistetty endometrioosin patogeneesiin, jossa reaktiiviset happilajit (Ros) aiheuttavat lipidiperoksidaatiota, joka johtaa DNA-vaurioon kohdun limakalvon soluissa . Läsnäolo veden ja elektrolyyttien lisääntynyt vatsakalvon nesteen tilavuus potilailla, joilla on endometrioosi piilee lähde ROS . Näiden potilaiden vatsakalvon onteloissa on myös raudan liikavarastoitumista hemoglobiinin hajoamisesta, mikä puolestaan aiheuttaa redox-reaktioita . Tulehdusreaktiota edistävien heam-tuotteiden vapautuminen ja ROS: n tuottamat oksidatiiviset stressisignaalit aiheuttavat tulehduksen, joka johtaa lymfosyyttien ja aktivoitujen makrofagien rekrytointiin tuottaen sytokiineja, jotka indusoivat entsyymien hapettumista ja edistävät endoteelin kasvua . ROS: n ylimääräiseen tuotantoon liittyy myös vähentynyt antioksidanttien määrä, joka yleensä poistaa nämä molekyylit . Tuloksena ROS: n kertyminen voi edistää endometrioosin ja siihen liittyvien oireiden lisääntymistä ja ylläpitoa.

3.6. Immuunijärjestelmän häiriöt

havainto siitä, että autoimmuunisairaudet ovat yleisempiä endometrioosia sairastavilla naisilla, tukee sitä mahdollisuutta, että endometrioosin patogeneesiin liittyy näillä potilailla puutteellinen immuunivaste . Endometrioosia sairastavilla naisilla on suurempi aktivoituneiden makrofagien pitoisuus, heikentynyt solujen immuniteetti ja tukahdutettu NK-solujen toiminta . Kohdun limakalvon solujen regurgitaatio vatsakalvoon laukaisee tulehdusvasteen, värväämällä aktivoituja makrofageja ja leukosyyttejä paikallisesti . Tämä tulehdusvaste voi aiheuttaa viallisen ”immuunivalvonnan”, joka estää kuukautisten roskien poistamisen ja edistää kohdun limakalvon solujen istuttamista ja kasvua kohdunulkoisissa paikoissa . Lisäksi on ehdotettu, että evoluutioprosessin aikana ei-ihmisapinoilla esiintyvä vatsakalvon immuunipuhdistuma on hävinnyt ihmisillä, ja tämä voi edistää lantion ontelon kuukautisjätteiden pysyvyyttä ja endometrioosin myöhempää kehittymistä naisilla . Endometrioottisten solujen eloonjääminen ja vastustuskyky immuunisoluvälitteisiä lyseitä vastaan varmistetaan peittämällä nämä kohdunulkoiset solut immuunijärjestelmään, jossa esimerkiksi kohdunulkoiset kohdunulkoiset solut moduloivat HLA-luokan I molekyylien ilmentymistä . Sekä immuuni-että endometriumsolut erittävät sytokiineja ja kasvutekijöitä, jotka indusoivat solujen proliferaatiota ja angiogeneesiä ja edistävät siten kohdunulkoisten leesioiden kiinnittymistä ja kasvua . Mahdollisesti tämän seurauksena endometrioosia sairastavilla naisilla on vatsakalvonesteessä enemmän sytokiineja ja verisuonten endoteelikasvutekijöitä, jotka edistävät kohdun limakalvon solujen lisääntymistä ja angiogeneesiä .

3.7. Apoptoosin esto ja Endometriumsolujen määrän muutos

endometriumsolujen määrän muuttaminen antiapoptoottiseksi ja proproliferatiiviseksi fenotyypiksi on ensiarvoisen tärkeää peritoneaalisessa ontelon endometriumsolujen eloonjäämisen kannalta kohdunulkoisen talletuksen aloittamiseksi ja todettujen leesioiden säilymisen kannalta . Tutkimalla eutooppisia endometriumia ja kohdunulkoisia vaurioita endometrioosia sairastavilla naisilla ja paviaanilla, joilla on indusoitu sairaus, olemme äskettäin osoittaneet, että telomeraasientsyymillä voi olla keskeinen rooli tässä muuttuneessa endometriumsolujen fenotyypissä .

on olemassa runsaasti näyttöä antiapoptoottisten ja prosurvivalisten geenien säätelystä ja apoptoosireittiä säätelevien geenien vastavuoroisesta säätelystä kohdunulkoisissa endometriumsoluissa . Haaskaaktiivisuuden vähenemisen lisäksi endometrioosia sairastavien potilaiden endometriumissa esiintyy enemmän antiapoptoottisia tekijöitä . Endometriumin solujen apoptoosin esto voi välittyä myös geenien transkriptioaktivaatiolla, joka normaalisti edistää tulehdusta, angiogeneesiä ja solujen proliferaatiota .

3.8. Genetiikka

geneettistä pohjaa endometrioosin kehittymiselle ehdottavat raportit familiaalinen aggregaatio, suuri endometrioosiriski niillä , joilla on sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen, ja havainnot endometrioosin konkordanssista kaksosilla . Monissa tutkimuksissa geneettiset polymorfismit ovat liittyneet endometrioosin kehittymiseen myötävaikuttavana tekijänä. Endometrioosilla on polygeeninen periytymistapa, johon liittyy todennäköisesti useita lokuksia ja joidenkin kromosomialueiden on raportoitu liittyvän vastaavaan endometrioosin fenotyyppiin . Perityt ja hankitut perintötekijät voivat altistaa naiset kohdunulkoisen kohdun limakalvon solujen kiinnittymiselle vatsakalvon epiteeliin ja näiden vaurioiden välttämiselle immuunipuhdistumasta . Endometrioosia sairastavien ja ilman sitä sairastavien potilaiden välillä on raportoitu eroja geeneissä ja proteiinin ilmentymisessä . Endometrioosin patogeneesiin liittyviä geenejä ovat vieroitusentsyymejä koodaavat geenit, estrogeenireseptorin polymorfismi ja synnynnäiseen immuunijärjestelmään osallistuvat geenit . Geneettinen alttius voi lisätä soluvaurioiden yleisyyttä. Endometrioosin etenemisessä toteutetaan soluvaurioita aiheuttavia geneettisiä mutaatioita, sillä endometrioosia sairastavilla naisilla kohdun limakalvon solukäyttäytyminen muuttuu, mikä suosii kohdunulkoista kiinnittymistä ja kasvua . Kuluneen vuosikymmenen aikana useat kirjoittajat ovat käyttäneet geeniryhmiä endometrioosiin liittyvien geenien tunnistamiseen. Käyttämällä laser capture microdissection ja suuri läpimenokyky ja korkean resoluution vertaileva genomic hybridization (CGH) ryhmät, huomattavia genomisia muutoksia sekä eutopic ja kohdunulkoinen kohdun limakalvon naisten endometrioosi on tunnistettu . Viimeaikaiset genomewiden assosiaatiotutkimukset ovat myös löytäneet uusia lokuksia endometrioosiin . Nämä tiedot viittaavat yhteisesti siihen, että erityyppiset endometrioosit voivat liittyä erilaisten geeniklusterien muuttamiseen, jotka säätelevät tiettyjä solujen toiminnallisia poikkeamia.

3.9. Kantasolut

kohdun limakalvon kuukausittainen uudistuminen kuukautisten irtoamisen jälkeen, kohdun limakalvon reepiteelistyminen synnytyksen jälkeen tai kirurginen kaavinta tukevat kantasolupoolin olemassaoloa . Koska kohdun limakalvon basalis-kerros ei irtoa toiminnallisen kerroksen kuukautisvuodon mukana, kantasolujen arvellaan asuvan kohdun limakalvon basalis-kerroksessa . Viime aikoina on tunnistettu klonogeenisia soluja, joiden uskotaan edustavan kantasolupopulaatiota ihmisen endometriumissa, ja niiden on ehdotettu osallistuvan kohdunulkoisen endometriumin leesioiden muodostumiseen .

kantasolut ovat erilaistumattomia soluja, joille on ominaista kyky uusiutua ja erilaistua yhdeksi tai useaksi erikoistuneeksi solutyypiksi . Erilaistumisella tarkoitetaan solun fenotyypin muutosta, joka on seurausta solun geeniekspression muutoksesta, jolloin solulla on tietty tehtävä . Endometriumin itsesyntyminen voi tapahtua kantasolujen kautta tietyissä endometriumin markkinarakoissa . Endometriumin erilaistumattomat kantasolut saattavat reagoida munasarjarooleihin vähemmän kuin terminaalisesti erilaistuneet jälkeläiset hormonireseptorin ilmentymisen puutteen vuoksi . Endometriumin kantasolujen lisäksi kiertävien luuytimestä johdettujen kantasolujen sisällyttäminen voi edistää endometriumin syklistä uudistumista .

kantasolujen osallistuminen endometrioosikertymien muodostumiseen voi johtua normaalin endometriumbasaliksen epänormaalista translokaatiosta retrogradisten kuukautisten kautta . Brosens ym. oletetaan, että vastasyntyneiden tyttöjen kohtuverenvuoto sisältää suuren määrän kohdun limakalvon kantasoluja . Osa näistä soluista voi tallautua ja säilyä vatsakalvonontelossa retrogradisen virtauksen jälkeen ja ne voivat aktivoitua uudelleen nuorilla munasarjahormonien vaikutuksesta . Tämänhetkistä tietoa kohdun limakalvon kantasolujen määrästä vastasyntyneillä ei kuitenkaan ole verrattuna aikuisen endometriumiin. Lisäksi, koska jopa ikääntyvä postmenopausaalinen endometrium näyttää olevan riittävä määrä progenitorisoluja tuottaa pätevä normaali functionalis olennainen hormonaalista stimulaatiota, näyttää epätodennäköiseltä, että on olemassa merkittäviä eroja progenitoriaktiivisuus premenopausaalisen ja postmenopausaalisen endometriumin välillä. Leyendecker ym. ehdotti, että naiset endometrioosi poikkeuksellisen irtoa kohdun limakalvon basalis kudos, joka aloittaa endometrioosin talletukset jälkeen retrograde kuukautiset. Havainto paviaanimallissa endometrioosin induktio, jossa sijoittaminen kantasolujen rikas endometriumin basalis lantion onteloon johtaa 100% induktio endometrioosi kaikilla eläimillä, voi edelleen tukea Leyendeckers teoriassa. Jos basalis sisältää varsi / kantasoluja, ne todennäköisesti selviävät ja aloittavat endometrioottiset talletukset lantiossa kuin erilaistuneet endometriumin solut functionaliksesta. Luonnollisen uusiutumiskykynsä ansiosta nämä kantasolut voivat synnyttää uusia endometrioottisia kerrostumia. Se , että endometrioosia sairastavilla naisilla on mahdollisesti huomattavasti enemmän kantasolurikasta basalis-kerrosta kuin terveillä naisilla , sekä kohdunulkoisen leesioiden ja basalis-kerroksen välinen samankaltaisuus voivat tukea sitä mahdollisuutta, että kohdun limakalvon kantasolut pääsevät kohdunulkoisiin rakenteisiin . Vaihtoehtoisesti nämä kantasolut voivat kulkeutua imusuoniston tai verisuoniston kautta kohdunulkoisiin kohtiin . Se, että osalla kohdun limakalvon kantasoluista on luuydinalkuperä, tukee edelleen näiden solujen hematogeenista leviämisteoriaa . Viimeaikaiset tutkimukset ovat edelleen antaneet viitteitä siitä, että liikkuvat kantasolut voivat olla mukana endometrioosin etenemisessä, jossa indusoidun endometrioosin kohdunulkoisista leesioista johdetut solut siirtyivät eutooppiseen endometriumiin . Koska kantasolujen odotetaan kuitenkin yleensä erilaistuvan täysikasvuisiksi soluiksi ympäristön markkinaraon mukaisesti, vatsakalvon ontelossa oletettavasti olevien kohdun limakalvon kantasolujen pitäisi erilaistua vatsakalvon tyyppisiin soluihin. On mahdollista, että endometriumin kudosfragmenttien, jotka sisältävät sekä endometriumin kantasoluja että niiden kapeat solut, Laskeuma vatsakalvon onteloon edistää endometriumin kaltaisen kudoksen uusiutumista, koska kantasolut saavat signaalin ympäröivistä endometriumin niche-soluista. Toisaalta poikkeavan tai sitoutuneen kantasolun siirtäminen kohdun limakalvolta kohdunulkoiseen kohtaan voi myös synnyttää kohdun limakalvon kaltaisia leesioita. Endometriumkudos tuottaa useita kemokiineja ja angiogeenisiä sytokiineja, minkä vuoksi kohdunulkoisissa kohdissa voi oletettavasti tapahtua neovaskularisaatiota, mikä varmistaa näiden vaurioiden syntymisen .

kantasolujen mahdollinen osallistuminen endometrioosiin on myös vatsakalvon, hematopoieettisen tai munasarjojen kantasolujen transdifferentaatio endometriumin kaltaiseksi kudokseksi. Vatsakalvon ontelo yhdistää suoraan kohdun ontelon ja on vapaa virtaus sytokiini / kemokiini rikas nestettä kahden ympäristön välillä. Tämä suora yhteys voi säädellä endometriumin kaltaista erilaistumista asukkaan kantasolupopulaatiossa vatsakalvon ontelossa. Vaikka tämä on mahdollista, syyt vatsakalvon kantasolujen erilaistumiseen endometriumin kaltaiseen kudokseen vain 10%: lla naisväestöstä ovat edelleen selittämättömiä.

4. Keskustelu

endometrioosin patogeneesiin liittyvät eri teoriat osoittavat, että endometrioosin etiologia on monimutkainen ja monitekijäinen, ja siihen liittyy hormonaalisia, geneettisiä, immuuneja ja ympäristöllisiä osia. Taulukossa 1 esitetään tiivistetysti kunkin teorian rooli endometrioosin patogeneesissä. Vaikka retrograde kuukautiset voivat olla yksi aloittavan vaiheet patogeneesi pinnallinen endometrioosi, geneettiset ja mikroympäristön tekijät, jotka estävät puhdistuma kohdunulkoinen vaurioita ja mahdollistaa remodelling vatsakalvon ovat välttämättömiä leviämisen endometrioottisten vaurioita . Endometrioosin patogeneesiä levittävät peritoneaalinestekoostumuksen muutokset geneettisten, hormonaalisten ja ympäristötekijöiden seurauksena . Kuvio 1 kuvaa endometrioosin patogeneesiin mahdollisesti liittyvien eri tekijöiden välistä vuorovaikutusta.

Kuva 1

Yhteenveto ehdotetusta vuorovaikutuksesta pinnallisen ja syvän endometrioosin patogeneesissä raportoitujen eri tekijöiden välillä. Erilaiset aloittavat, levittävät ja altistavat tekijät ilmaistaan eri muotojen kautta. Nuolet osoittavat eri tekijöiden välisen vuorovaikutuksen. Kuten lihavoidut vaaleanpunaiset nuolet osoittavat, jotkin merkityistä lisääntymistekijöistä luovat mikroympäristön, joka vaikuttaa kantasolujen erilaistumiseen ja/tai vatsakalvosolujen transdifferentaatioon endometriumsoluiksi.

eroja on syvän ja pinnallisen endometrioosin patogeneesissä. Retrogradiset kuukautiset eivät välttämättä selitä syvän endometrioosin patogeneesiä, jossa syviä kohdun limakalvon leesioita ei eläinmalleissa voitu indusoida peritoneaalisella tiputuksella kuukautiskierron endokeraamisen poiston jälkeen . Kuitenkin, syvä nodulaarinen vaurioita, joka ei yleensä irtoa kuukautisten aikana, voitaisiin helposti indusoida kanssa elinsiirron endometriumin basalis kudosta paviaani malli . Muita teorioita, kuten coelomic metaplasiaa, induktio solujen transformaatio endometriumin soluja, ja alkion jäänne teoria voi paremmin selittää etiologia takana syvä endometrioosi.

5. Päätelmä

Ulkoloisiin sijoitetut kantasolut, jotka ovat peräisin endometriumista tai hematopoieettisesta alkuperästä tai poikkeavat endometriumin erilaistumisesta kudoksessa, voivat olla ensimmäinen askel kohdunulkoisen kohdunulkoisen kohdunulkoisen leesion syntymisessä. Myöhempi proliferaatio ja leviäminen tällaisten leesioiden voi myös riippua mobiili, endometriumin progenitorityyppisten solujen näissä kohdunulkoinen vaurioita, jotka osallistuvat aloittamiseen edelleen leesion ja myös ylläpitää taudin. Toimintahäiriöinen immuunipuhdistuma ja geneettinen alttius, joka mahdollistaa näiden kohdunulkoisten vaurioiden kasvun poikkeavassa mikroympäristössä, voivat myös edistää taudin kehittymistä. Nykyinen hoito endometrioosi perustuvat yleensä manipuloimalla munasarjojen steroidihormoneja, jotka voivat mieluiten kohdistaa terminaalisesti erilaistuneita kohdunulkoinen endometrioosi soluja, jotka normaalisti kuolevat pois kautta apoptoosi, kun taas kantasoluja, jotka levittävät taudin voi vaikuttaa. Parantamalla ymmärrystämme endometrioosin patogeneesistä ohjaa tulevaa työtä tarkoituksenmukaisempiin terapeuttisiin kohteisiin, jotka voivat tarjota kipeästi kaivattuja parantavia ja yleisesti hyväksyttäviä hoitoja endometrioosiin.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kiitokset

Liverpoolin Naistensairaalan Naisterveystutkimuksen Keskuksen tuki, Liverpoolin yliopiston Naisterveyden laitos; Wellbeing of Women – hankkeen apuraha RG1073 Dharani K. Hapangamalle ja Wellbeing of Women ’ s Entry Level Clinical Research Training Fellowship Nicola Tempestille (työnjohtaja Dharani K. Hapangama) ovat kiitollisia.