Johdanto
sytomegalovirus (CMV) on tärkein elinsiirtoon haitallisesti vaikuttava mikrobi . CMV-oireyhtymä on tunnistettu munuaissiirron alkuajoista lähtien. Ennen gansikloviirihoitoa ainoa hoito oli immunosuppression vähentäminen .
elinsiirroissa infektion ehkäisy on yhtä tärkeää kuin, ellei jopa tärkeämpää kuin sen hoito; siksi estolääkitys. Trimetorprim-sulfametoksatsolin (tmp-SMX) estohoito on vähentänyt Pneumocystis pneumonian (PCP) esiintymistiheyttä. Elinsiirtopotilailla CMV: llä on sekä suoria vaikutuksia (esim.koliitti) että epäsuoria vaikutuksia. Jälkimmäisiä ovat muun muassa siirteen hylkimisreaktio ja alttius bakteeri-tai sieni-infektiolle .
CMV-estohoidon tärkeydestä elinsiirroissa ei siis pitäisi olla epäilystäkään. Jos saatavilla on lääkeaine, joka on tehokas, turvallinen, helppo antaa eikä liian kallis, se on annettava jokaiselle elinsiirtopotilaalle.
estolääkityksen rooli kyseenalaistetaan houkuttelevan vaihtoehdon: ennaltaehkäisevän hoidon (pre-emptive therapy, PRE) vuoksi. Hoitoon kuuluu mikrobilääkkeen antaminen epidemiologisen tai laboratoriomarkkerin avulla populaatiolle, jolla tiedetään olevan aktiivisen tai vaikean sairauden riski. Näin ollen Anti-CMV-lääkeainetta ei tarvitse antaa kaikille elinsiirtopotilaille, mutta sitä voidaan antaa selektiivisesti riskialttiille alaryhmille; tämä saattaa säästää kustannuksia ja vähentää toksisuutta. Jos se osoitetaan käytännössä turvalliseksi, se haastaa vakavasti estolääkityksen roolin.
näin onkin ollut. Sekä profylaksia että PRE vähentävät CMV-taudin ilmaantuvuutta elinsiirtopotilailla. Meidän on nyt valittava niiden välillä .
estolääkitys
varhaiset estolääkitystutkimukset koostuivat passiivisesta immunisoinnista CMV-immunoglobuliineilla (IG). CMV Ig vähensi CMV-taudin riskiä elinsiirtopotilailla, mutta ei suojannut herkimpiä D+R− potilaita . CMV Ig on kallis.
estohoito viruslääkkeiden asikloviirin (ACV), gansikloviirin (GCV) ja niiden pro-lääkkeiden, valasikloviirin (VAC) ja valgansikloviirin (VGC) kanssa suojaa myös CMV-taudilta. Koko 1990-luvun ajan tuli esiin tietoja, joiden perusteella elinsiirtolääkärit kehittivät vaihtoehtoja CMV-estohoitoon.
munuaisensiirtopotilailla tehdyssä lumekontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT) ACV vähensi oireisen CMV-taudin esiintyvyyttä . Allogeenista luuydinsiirtoa (BMT) saavilla laskimonsisäinen ACV pienensi CMV-infektion ja taudin riskiä lumelääkettä paremmin. Verrattuna GCV: hen ACV-estolääkitys oli kuitenkin yleensä huonompi .
GCV: n oraalinen lääkemuoto osoittautui CMV− infektion estohoidossa käytettävässä RCT-tutkimuksessa lumelääkettä paremmaksi, ja hyöty ulottui D+R-alaryhmään .
vaikka ACV oli jäänyt GCV: n varjoon suuren osan 1990-luvusta, sen pro-drug, VAC, suojeli seronegatiivisia munuaispotilaita CMV-taudilta . Akuuttien hylkimisreaktioiden ilmaantuvuus oli pienempi VAC-haarassa. Tämän tutkimuksen kriitikot ovat nostaneet esiin ongelmia, kuten CMV-taudin runsauden lumelääkeryhmässä .
pro-drug VGC: n on myös osoitettu olevan turvallinen ja tehokas elinsiirtopotilailla .
näin estohoito tehoaa, ja useita lääkeaineita on saatavilla. Ennaltaehkäisy näyttää kuitenkin viittaavan yleispätevyyteen; se on syrjimätöntä. Jokainen elinsiirtopotilas saa PCP-estolääkityksen. Elinsiirtopotilailla on kuitenkin erilainen riski sairastua CMV-tautiin. Universal profylaksia, siksi, voi olla liiallinen, varsinkin koska GCV ja VGC eivät ole ilman myrkyllisyyttä, joten PRE.
ennaltaehkäisevä hoito
Schmidt ym. luuydinsiirron (BMT) saaneille tehtiin bronkoalveolaarinen huuhtelu (Bal) 35.päivänä, ja BAL-neste testattiin CMV: n toteamiseksi shell-injektiopulloviljelmillä (SVC). CMV-positiiviset potilaat satunnaistettiin saamaan kroonista neutropeniaa tai plaseboa. CMV-negatiivisessa ryhmässä (ei profylaksia) keuhkokuumeen esiintyvyys oli 12%, lumelääkkeelle satunnaistetussa CMV-positiivisessa ryhmässä 70% ja GCV: lle satunnaistetussa CMV-positiivisessa ryhmässä 25%. Yhdellekään potilaalle, joka sai koko GCV-kuurin, ei kehittynyt CMV-keuhkokuumetta.
oheisessa pääkirjoituksessa Rubin keksi lauseen PRE. Rubin ja hänen kollegansa kehittivät tämän strategian toista rataa pitkin: määrittelemällä CMV-taudin riskin epidemiologisella (laboratorion sijasta) merkkiaineella he osoittivat tyylikkäästi PRE: n hyödyt. Heidän laitoksessaan 121 vasta-ainepositiivista elinsiirtopotilasta, jotka saivat lymfosyyttivasta-ainetta, satunnaistettiin joko laskimonsisäiseen GCV-hoitoon tai lumelääkkeeseen. HUIPPUPITOISUUSRYHMÄSSÄ CMV-taudin väheneminen oli tilastollisesti merkitsevää .
PRE ei olisi voinut nousta ilmaan ilman CMV-diagnostiikan edistymistä. Pp65 antigenemiamääritys ja PCR-menetelmän laaja soveltaminen tarjosivat kliinikoille keinot CMV-aktiivisuuden seuraamiseen . Tutkimukset osoittivat näiden määritysten olevan herkkiä ja spesifisiä, ja niillä oli hyvät negatiiviset ennustearvot, jotka olivat yleensä positiivisia ennen oireita .
Pre-hoitoa tilanneet lääkärit saattoivat lykätä GCV: n antamista kaikille elinsiirtopotilaille, kunnes todettiin pp65 antigenemia tai Dnemia. Tämä strategia on osoittautunut tehokkaaksi CMV-infektioiden ja-sairauksien määrän laskemisessa jopa D + R-potilailla .
estolääkitykseen liittyviä ongelmia
estolääkitykseen on todettu liittyvän kaksi ongelmaa: viivästynyt CMV-tauti ja GCV-resistenssi.
Shibolet ym. todettiin, että joillekin elinsiirtopotilaille kehittyi CMV-tauti yli 2 vuotta elinsiirron jälkeen; myöhäisen CMV-taudin esiintyminen ei korreloinut varhaisen viruslääkityksen estolääkityksen tai hylkimisreaktion kanssa. Tutkimuksessa, jossa käytettiin 100 päivää VGC-estolääkitystä, 18%: lle oli kehittynyt CMV-tauti 12 kuukauden kohdalla .
estolääkityksen syrjimättömyys rikkoo tartuntatautien perusperiaatetta, sillä antibioottia annetaan pitkiä aikoja kaikille potilaille riippumatta heidän alttiudestaan CMV-infektiolle. Seurauksena on GCV-resistenssi. Yksikössä, joka oli hoitanut 240 ELINSIIRTOPOTILASTA GCV-estohoidolla 100 päivän ajan, Limaye ym. todettiin, että 17 sairastui CMV-tautiin yli 101 päivää elinsiirron jälkeen; viidellä heistä oli GCV-resistentti virus. Paremman biosaatavuuden kautta VGC ei välttämättä liity vastaaviin ongelmiin, kuten viime aikoina on esitetty .
ongelmat PRE
Pre: n yksi heikkous on se, että pp65-antigeeni tai DNA voidaan havaita juuri ennen taudin ilmenemistä, samaan aikaan tai sen jälkeen. Mahdollisuus ennaltaehkäisyyn menetetään; on käytettävä GCV-hoitoannoksia.
Paya et al. seuraavat maksansiirtopotilaat saivat viikoittain PCR: n ja SVC: n. Kun CMV-DNA havaittiin, potilas satunnaistettiin saamaan po GCV: tä tai lumelääkettä. Tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan p. o.GCV: n hyödyllisyyttä PRE: ssä. CMV-taudin kumulatiivinen todennäköisyys oli nolla GCV-ryhmässä, 5% plaseboryhmässä. Kuitenkin 23%: lla D+R− potilaista PCR-positiivisuus havaittiin ajallisesti niin lähellä CMV-infektion puhkeamista, että p.o. GCV: n käyttö estettiin.
vaikka pp65 antigenemia ja CMV Dnemia yleensä edeltävät tautia, näin ei ole yleisesti . Selityksenä tälle on verinäytteen keräämisen ja tuloksen välinen aika—tämä voi liittyä veren vetojen (puuttumiseen) tiheyteen tai PCR-suoritusten (puuttumiseen) tiheyteen. Biologinen selitys voi olla viruksen replikaation nopeus R-potilailla . Immuunivajauspotilailla CMV: n kaksinkertaistumisaika on noin vuorokausi .
profylaksia vs PRE
profylaksia ja PRE verrattiin Singhin ym.RCT-tutkimuksessa. . Maksansiirtopotilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään. Yksi ryhmä sai SP. ACV: n. Toinen sai GCV: tä, jos valvontaviljelmät tuottivat CMV: tä. ACV-haarassa oli enemmän CMV-tautia. Voidaan kysyä, osoittiko tämä tutkimus ACV: n heikkouden profylaktisen strategian sijaan. Nämä tutkijat ovat kuitenkin toimittaneet vaikuttavaa seurantatietoa, joka viittaa PRE: kun VGC: tä käytettiin ennalta ehkäisevässä lähestymistavassa, myöhäisessä vaiheessa alkanutta CMV-tautia ei havaittu. CMV-tautia ei todettu 189 henkilötyövuoden seurannan jälkeen . Erään meta-analyysin mukaan estohoito kuitenkin vähensi CMV-taudin epäsuorien vaikutusten, kuten bakteeri-infektioiden, määrää .
esibiologisesti parempi?
BMT-potilailla CD8+ – solujen palautuminen on tärkeää CMV-taudin ehkäisyssä . GCV-estolääkitystä saaneet BMT-potilaat eivät onnistuneet palauttamaan CD8+-ja CD4+ CMV-spesifisiä t-soluvasteita . Tila ei mahdollista yksityiskohtaista keskustelua CMV-immunologiasta, mutta GCV-hoitoa saaneilla ihmisillä kaikki virusantigeenit eivät välttämättä ole käytettävissä aktivoimaan T-soluvasteita. Saattaa näyttää siltä, että heikkolaatuisen viruksen replikaation salliminen, niin että virusantigeenien koko repertuaari ilmenee, auttaa immuunipuolustuksen elpymistä. TIEDOT BMT-potilaista eivät kuitenkaan välttämättä päde kiinteään elinsiirtopotilaaseen.
myöhäinen CMV-tauti saattaa liittyä myös jatkuvaan immunosuppression tarpeeseen. Kalsineuriinin estäjien on kuvattu olevan PCR in vivo . Siklosporiini ei itsessään aktivoi latenttia virusta uudelleen, kun taas lymfosyyttivasta-aineet aktivoituvat. Kun virusta on aktiivisesti replikoitumassa, siklosporiini, takrolimuusi ja rapamysiini voivat kuitenkin edistää viruksen replikaatiota. Näiden teorioiden yhdistelmä viittaa siihen, että potilaan seuraaminen tarkasti viruksen aktiivisuuden osoittamiseksi ja viruksen tukahduttaminen, Kun aktiivisuus havaitaan, voi auttaa immuunikuntoon saattamisessa, samalla kun huolehditaan kalsineuriinin estäjien PCR-vaikutuksista in vivo.
kustannus
Kusne et al. osoitti, että PRE oli ennaltaehkäisyyn verrattuna kustannustehokas. Singhal ym. tutki ”kohdennettua profylaksia” -lähestymistapaa estolääkitystä vastaan ja havaitsi, että edellinen maksoi £1587 vähemmän elinvuotta kohti. He suosittelivat maksansiirtoyksiköille kohdennettua strategiaa. Koska heidän ”kohdennettu profylaksia” – hoitoryhmänsä ei sisältänyt pp65-antigenemian tai Dnemian seurannasta aiheutuvia kustannuksia, tämä ei ole aivan PRE, kuten yleensä tehdään. Heidän artikkelinsa kuitenkin antaa ymmärtää, että kohdennetut lähestymistavat säästävät rahaa.
johtopäätös
tekniikka tarjoaa valintoja, jotka voivat olla hämmentäviä. Meidän kliinikoiden on löydettävä keskitie, joka yhdistää molempien strategioiden osatekijät, ennen kuin kunkin strategian puolesta tai vastaan voidaan esittää vakuuttavasti riittävän tehokas RCT (ja päätepisteiden pitäisi sisältää CMV: n suorat ja epäsuorat vaikutukset). Potilaat, joilla on suurin riski saada CMV—tauti− D+R-tai lymfosyivasta—aineita saavat potilaat voivat tarvita estolääkitystä, kun taas muita potilaita voidaan seurata ennaltaehkäisevä tila.
eturistiriitaselvitys. Ei ilmoitettu.
Slifkin M, Doron S, Snydman Tri. Viruksen estohoito elinsiirtopotilailla.
;
:
-2792
Tobin JOH. Sytomegalovirusinfektio. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, toim.
, 2. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Elinsiirtopotilaan infektiot. In: Rubin RH, Young LS, toim.
, 4. edn. Kluwer Academic/Plenum, New York:
,
-680
Singh N. myöhäinen sytomegalovirustauti merkittävänä komplikaationa kiinteillä elinsiirtopotilailla, jotka saavat antiviraalista profylaksia: kehotus ottaa huomioon lisääntyvä näyttö.
;
:
-708
Snydman tohtori kontrapunkti: sytomegalovirusinfektion ja CMV-taudin ehkäisy kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajilla: profylaksia.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B et al. Sytomegalovirus-immunoglobuliinin käyttö sytomegalovirustaudin ehkäisemiseksi munuaisensiirtopotilailla.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel d ym. Sytomegalovirusinfektion ilmaantuvuus ja sytomegaloviruksen immunoglobuliiniprofylaksian vaikutukset ortotooppisen maksansiirron jälkeen.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton jt ym. Satunnaistettu, lumekontrolloitu oraalisella asykloviirilla tehty tutkimus sytomegalovirustaudin ehkäisemiseksi munuaissiirrännäisten vastaanottajilla.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed EC, Shepp DH et al. Asykloviiri sytomegalovirusinfektion ja taudin ehkäisyyn allogeenisen luuytimensiirron jälkeen.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P et al. Prospektiivinen satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin peräkkäisiä gansikloviiri-suuriannoksinen asikloviiri-suuriannoksinen asikloviiri suuriannoksiseen asikloviiriin sytomegalovirustaudin ehkäisyyn aikuisilla maksansiirtopotilailla.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EC, Porayko MK et al. Sytomegalovirusinfektion estohoito maksansiirron jälkeen.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC et al. Satunnaistettu tutkimus suun kautta annetun gansikloviirin tehosta ja turvallisuudesta sytomegalovirustaudin ehkäisyssä maksansiirtopotilailla.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM et al. Valasykloviiri sytomegalovirustaudin ehkäisyyn munuaissiirron jälkeen.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. Sytomegalovirusinfektion estohoito munuaisensiirrossa: uutta tietoa vanhasta ongelmasta.
;
:
-2308
Paya C, Humar A, Dominguez E et al. Valgansikloviirin ja oraalisen gansikloviirin teho ja turvallisuus sytomegalovirustaudin ehkäisyssä kiinteillä elinsiirtopotilailla.
;
:
-620
Gabardi S, Magee CC, Baroletti SA et al. Pieniannoksisen valgansikloviirin teho ja turvallisuus sytomegalovirustaudin ehkäisyssä munuaisensiirtopotilailla: yhden keskuksen retrospektiivinen analyysi.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi a ym. Sytomegaloviruksen estohoito valgansikloviirin kanssa munuais -, haima -, munuais-ja haimasiirroissa.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski k ym. Sytomegaloviruksen estohoito Valgansikloviirilla afroamerikkalaisilla munuaissiirteen saaneilla luovuttaja/vastaanottaja serostatuksen perusteella.
;
:
-278
Crumpacker CS. Gansikloviiria.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland JC et al. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus profylaktisesta gansikloviirista sytomegaloviruksen keuhkoinfektion hoitoon allogeenisen luuydinsiirron saaneilla.
;
:
-1011
Rubin RH. Ehkäisevä hoito immuunipuutteisilla isännillä.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Ennaltaehkäisevä gansikloviirihoito sytomegaloviruksen taudin ehkäisemiseksi sytomegaloviruksesta vasta-ainepositiivisilla munuaisensiirtopotilailla.
;
:
-26
TH, van der Bij W, van den Berg AP et al. Sytomegalovirus antigenemia.
;
– S744
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ et al. Sytomegalovirus antigenemia: kliiniset korrelaatiot elinsiirtopotilailla ja aidsia sairastavilla henkilöillä.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa n et al. Sytomegaloviruksen (CMV) antigenemismäärityksen, polymeraasiketjureaktion, serologian ja Shell injektiopullon määrityksen vertaileva tutkimus CMV-infektion varhaisessa diagnosoinnissa ja seurannassa munuaissiirron jälkeen.
;
:
-1725
Wolf DG, Spector SA. Varhainen ihmisen sytomegalovirustaudin diagnosointi elinsiirtopotilailla DNA-monistuksella plasmassa.
;
:
-334
Gotti E, Suter F, Baruzzo s et al. Varhainen gansikloviirihoito hillitsee tehokkaasti viremiaa ja välttää sytomegaloviruksen (CMV) estohoidon tarpeen munuaisensiirtopotilailla, joilla on sytomegalovirus antigenemiaa.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, Irish w et al. Sytomegalovirus pp65 antigenemian seuranta ennaltaehkäisevän hoidon ohjeena: kustannustehokas strategia sytomegaloviruksen taudin ehkäisemiseksi aikuisilla maksansiirtopotilailla.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski t et al. Sytomegalovirus antigenemia kohdisti ennaltaehkäisevää profylaksia suun kautta vs. laskimoon gansikloviirilla sytomegalovirustaudin ehkäisyyn maksansiirtopotilailla.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman a ym. CMVpp65-antigeenipositiivisten munuaisensiirtopotilaiden ennaltaehkäisevä hoito suun kautta annettavalla gansikloviirilla: satunnaistettu, vertaileva tutkimus.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish Y et al. Myöhäinen sytomegalovirustauti maksansiirron jälkeen.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM et al. Gansikloviirille resistentin sytomegalovirustaudin ilmaantuminen kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajien keskuudessa.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C ym. Sytomegalovirukselle resistenttien mutaatioiden puuttuminen valgansikloviiriprofylaksian jälkeen prospektiivisessa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteitä elinsiirtopotilaita.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ et al. Oraalisen gansikloviirin ennaltaehkäisevä käyttö sytomegalovirusinfektion ehkäisemiseksi maksansiirtopotilailla: satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK et al. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Suuriannoksinen asykloviiri verrattuna lyhytkestoiseen preemptiiviseen gansikloviirihoitoon sytomegalovirustaudin ehkäisemiseksi maksansiirtopotilailla. Satunnaistettu oikeudenkäynti.
;
:
-381
Singh N. viivästynyt esiintyminen sytomegalovirus taudin elinsiirtopotilaiden saamassa antiviraalinen profylaksia: olemmeko voittaa taistelun vain hävitä sodan?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitski J, Lyden E ym. Meta-analysis: the efficacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovirus in solid elinsiirtopotilaat.
;
:
-880
Reusser P, Riddell SR, Meyers JD et al. Sytotoksinen T-lymfosyyttivaste sytomegalovirukselle ihmisen allogeenisen luuytimensiirron jälkeen: palautumistapa ja korrelaatio sytomegalovirusinfektion ja taudin kanssa.
;
:
Li CR, Greenbergin poliisi, Gilbert MJ ym. HLA-rajoitteisen sytomegaloviruksen (CMV) spesifisten t-soluvasteiden palautuminen allogeenisen luuydinsiirron jälkeen: korrelaatio CMV-taudin kanssa ja gansikloviirin estohoidon vaikutus.
;
:
-1979
Singhal s, Khan OA, Bramble Ra et al. Maksansiirtoa seuraava sytomegalovirustauti: profylaksianalyysi.
;
:
-109