Clarinex-D 12Hr

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

desloratadiini on pitkävaikutteinen trisyklinen histamiiniantagonisti, jolla on selektiivinen H1-reseptorin histamiiniantagonistivaikutus. Reseptorin sidontatiedot osoittavat,että desloratadiinilla on merkittäviä yhteisvaikutuksia ihmisen histamiini H1-reseptorin kanssa pitoisuutena 2-3 ng/mL (7 nanomolaarista).Desloratadiini esti histamiinin vapautumista ihmisen syöttösoluista in vitro.Rotilla tehdyn radioleimatun kudosjakautumistutkimuksen ja marsuilla tehdyn radioligand H1-reseptorisidontatutkimuksen tulokset osoittivat, ettei desloratadiini läpäise helposti veri-aivoestettä. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Pseudoefedriinisulfaatti on oraalisesti aktiivinen amiini, joka vähentää nenän limakalvoja.Pseudoefedriinisulfaattia pidetään tehokkaana aineena lievityksenänasaalinen ruuhkautuminen allergisen nuhan vuoksi. Pseudoefedriinillä on samanlaisia perifeerisiä vaikutuksia kuin efedriinillä ja amfetamiinien kanssa samankaltaisia, mutta lievempiä keskusvaikutuksia kuin amfetamiineilla. Sillä on mahdollisuus kiihottaviin sivuvaikutuksiin.

farmakodynamiikka

Wheal ja Flare

ihmisen histamiinia koskevat ihon wheal-tutkimukset 5 mg: n kerta-annoksilla desloratadiinilla ovat osoittaneet, että lääkkeellä on antihistamiininen vaikutus 1 tunnissa; tämä vaikutus voi jatkua jopa 24 tunnin ajan. Desloratadiinia 5 mg saaneessa ryhmässä ei 28 vuorokauden hoitojakson aikana todettu histamiinin aiheuttamaa ihovaurioiden takyfylaksiaa. Histamiinin wheal-ihotestien kliinistä merkitystä ei tunneta.

vaikutukset QTc: hen

clarinex-D: llä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 12 tuntia pidennetyillä release-tableteilla ECGs kirjattiin lähtötilanteessa ja päätetapahtumassa 1-3 tunnin kuluessa viimeisestä annoksesta. Suurin osa ECGs: stä oli normaaleja sekä lähtötilanteessa että loppuvaiheessa. Clarinex-D 12 tunnin pitkävaikutteisilla tableteilla suoritetun hoidon jälkeen ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia EKG: ssä,QTc-aika mukaan lukien. Kammiotaajuus suureni 7, 1 ja 6, 4 lyöntiä / min Clarinex-d 12 tuntia depottabletteja saaneilla potilailla 6, 4 lyöntiä / min verrattuna 3, 2 lyöntiä / min pelkällä desloratadiinilla hoidettuihin potilaisiin. Clarinex 45 mg: n kerta-annoksia annettiin tavallisille vapaaehtoisille miehille ja naisille 10 päivän ajan.

kardiologi luki kaikki tässä tutkimuksessa saadut ECGs-arvot käsin ablindatulla tavalla. CLARINEX-hoitoa saaneilla koehenkilöillä maksimisyke nousi keskimäärin 9, 2 lyöntiä / min lumelääkkeeseen verrattuna. Sykkeen QT-väli korjattiin sekä bazettin että Friderician menetelmillä.QTc: tä (Bazett) käytettäessä CLARINEX-hoidetuilla potilailla oli keskimäärin 8, 1 msek: n lisäys lumelääkkeeseen verrattuna. QTc: tä (Fridericia) käytettäessä clarinex-hoitoa saaneilla potilailla oli keskimäärin 0, 4 msek: n lisäys lumelääkkeeseen verrattuna. Kliinisesti relevantteja haittavaikutuksia ei raportoitu.

farmakokinetiikka

imeytyminen

kerta-annoksen farmakokineettisessä tutkimuksessa havaittiin, että desloratadiinin tomaksimipitoisuudet plasmassa (Tmax) olivat keskimäärin 4-5 tuntia annoksen jälkeen ja huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) keskimäärin noin 1, 09 ng/mL ja AUC-arvon alapuolella noin 31, 6 ng•h/mL. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa ruoka ja greippimehu eivät vaikuttaneet desloratadiinin hyötyosuuteen (Cmax ja AUC).

pseudoefedriinin keskimääräinen Tmax saavutettiin 6-7 tunnin kuluttua annoksesta, ja keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) olivat noin 263 ng/mL ja AUC-alue (AUC) noin 4588 ng•h/mL. Ruoka ei vaikuttanut pseudoefedriinin hyötyosuuteen (Cmax ja AUC).

kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annettiin suun kautta CLARINEX-D 12 HOURExtended-depottabletteja kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan,desloratadiinin,3-hydroksidesloratadiinin ja pseudoefedriinin vakaan tilan tila saavutettiin 10.päivänä. Desloratadiinilla havaittiin keskimäärin 1, 7 ng/mL Steady-state-huippupitoisuuksia plasmassa (Cmax) ja 16ng•h/mL konsentraatioaikakäyrän alle jäävää pinta-alaa (AUC 0-12 h).

pseudoefedriinin vakaan tilan huippupitoisuudet (Cmax) ja AUC 0-12 tuntia olivat 459 ng/mL ja 4658 ng•h/mL.

jakautuminen

desloratadiini sitoutuu plasman proteiineihin noin 82-87% ja 3-hydroksidesloratadiini noin 85-89%.Desloratadiinin ja 3-hydroksidesloratadiinin sitoutuminen proteiineihin ei muuttunut munuaisten vajaatoiminnassa.

metabolia

desloratadiini (loratadiinin päämetaboliitti) metaboloituuextenoivasti aktiiviseksi metaboliitiksi 3-hydroksidesloratadiiniksi, joka myöhemmin glukuronisoituu. 3-hydroksidesloratadiinin muodostuksesta vastaavaa entsyymiä(e) ei ole tunnistettu. Desloratadiinilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että osalla väestöstä on heikentynyt 3-hydroksidesloratadiinin muodostus ja desloratadiini metaboloituu hitaasti.Farmakokineettisissä tutkimuksissa (n = 3748) noin 6% koehenkilöistä oli desloratadiinin poormetabolisoijia (määritelty koehenkilöksi, jonka AUC-suhde 3-hydroksidesloratadiinin ja desloratadiinin välillä oli alle 0, 1 tai koehenkilöksi, jonka adesloratadiinin puoliintumisaika oli yli 50 tuntia). Näihin farmakokineettisiin tutkimuksiin osallistui 2-70-vuotiaita koehenkilöitä, joista 977 oli 2-5-vuotiaita, 1575 6-11-vuotiaita ja 1196 12-70-vuotiaita. Hitaiden metaboliittien esiintyvyydessä ei ollut eroa ikäryhmittäin. Hitaita metaboloijia esiintyi enemmän mustilla(17%, n=988) kuin valkoihoisilla (2%, n=1462) ja latinoilla (2%, n=1063).Desloratadiinialtistuksen mediaani (AUC) oli hitailla metaboloijilla noin 6-kertainen verrattuna koehenkilöihin, jotka eivät ole poormetaboloijia. Henkilöt, jotka desloratadiini metaboloituu hitaasti, eivät ole tunnistettavissa, ja he altistuvat suuremmille desloratadiinipitoisuuksille suositellun desloratadiiniannoksen jälkeen. Moniosekliinisissä turvallisuustutkimuksissa,joissa metaboloijastatus todettiin prospektiivisesti, tutkittiin yhteensä 94 hitasta ja 123 tervettä metaboloijaa, ja niitä hoidettiin CLARINEX-siirapilla 15 – 35 päivän ajan. Näissä tutkimuksissa ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa hitaiden metaboloijien ja normaalien metabolilääkkeiden välillä. Vaikka tätä ei ole havaittu näissä tutkimuksissa, lisääntynyttä altistukseen liittyvien haittavaikutusten riskiä ei voida poistaa potilailla, jotka ovat hitaita metaboloijia.

pelkkä pseudoefedriini metaboloituu epätäydellisesti (alle 1%) maksassa n-demetylaation kautta inaktiiviseksi metaboliitiksi. Lääke ja sen metaboliitti erittyvät virtsaan. Noin 55-96% annetusta pseudoefedriinihydrokloridiannoksesta erittyy muuttumattomana teuriiniin.

eliminaatio

annettaessa kerta-annoksena CLARINEX-D 12 tunnin depottabletteja desloratadiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli noin 27 tuntia. Toisessa tutkimuksessa 5 mg: n oraalisen desloratadiiniannoksen jälkeen Cmax-ja AUC-arvot suurenivat adoosiin suhteutettuna 5-20 mg: n kerta-annoksen jälkeen. Kumuloitumisaste 14 päivän annostelun jälkeen oli puoliintumisajan ja annostelutiheyden mukainen. Ihmisen massatasetutkimuksessa todettiin noin 87% desloratadiinin 14C-annoksesta, joka jakautui yhtä lailla virtsaan ja ulosteeseen metaboloituvina tuotteina. Plasman 3-hydroksidesloratadiinianalyysissä todettiin samanlaiset Tmax-ja puoliintumisajat kuin desloratadiinilla.

pseudoefedriinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika riippuu virtsan pH: sta. eliminaation puoliintumisaika on noin 3-6 tuntia, kun virtsan pH on 5 tai 8 tuntia.

iäkkäät potilaat

toistuvan Clarinextabletin annon jälkeen desloratadiinin Cmax-ja AUC-arvojen keskiarvo oli 20% suurempi kuin nuoremmilla koehenkilöillä ( < 65-vuotiailla). Kun suun kautta otettu kokonaispuhdistuma(CL/F) normalisoitiin painon suhteen, se oli samaa luokkaa 2 ikäryhmässä.Desloratadiinin eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli 33.7 tuntia ≥ 65-vuotiailla potilailla. 3-hydroksidesloratadiinin farmakokinetiikka näytti muuttumattomalta vanhemmissa kuin nuoremmissa koehenkilöissä. Näillä ikään liittyvillä eroilla ei todennäköisesti ole merkitystä bekliinisesti, eikä annostuksen muuttamista iäkkäille potilaille suositella.

lapsipotilaat

CLARINEX-D 12 tunnin depottabletit eivät ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiailla lapsipotilailla.

munuaisten vajaatoiminta

7,5 mg: n kerta-annoksen jälkeen farmakokinetiikkaa luonnehdittiin lievää (n=7; kreatiniinipuhdistuma 51-69 mL/min/1, 73 m2), kohtalainen (n=6; kreatiniinipuhdistuma 34-43 mL/min/1, 73 m2)ja vaikea (N=6; kreatiniinipuhdistuma 5-29 mL/min/1, 73 m2) munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysistä riippuvaiset (N=6) potilaat. Potilailla, joilla oli lievä munuaisten toimintahäiriö, Cmax – arvojen mediaani nousi noin 1, 2-kertaiseksi ja AUC-arvojen mediaani 1, 9-kertaiseksi verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali. Potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka olivat hemodialyysistä riippuvaisia, Cmax – arvot nousivat noin 1, 7-kertaisiksi ja AUC-arvot 2, 5-kertaisiksi. Pienimmät muutokset havaittiin 3 –

hydroksidesloratadiinin pitoisuuksissa.Desloratadiini ja 3-hydroksidesloratadiini poistuivat heikosti hemodialyysissä.Munuaisten vajaatoiminta ei estänyt desloratadiinin ja 3-hydroksidesloratadiinin sitoutumista plasman proteiineihin.

pseudoefedriini erittyy pääasiassa muuttumattomana teuriiniin muuttumattomana lääkeaineena ja loppuosa ilmeisesti metaboloituu jakelussa. Siksi pseudoefedriiniä voi kertyä potilaille, joilla on munuaisten toimintahäiriö.

maksan vajaatoiminta

suun kautta annetun desloratadiinin kerta-annoksen jälkeen farmakokinetiikkaa luonnehdittiin potilailla,joilla oli lievä (N=4), keskivaikea (N=4)ja vaikea (N=4) maksan vajaatoiminta Child-Pugh-luokituksen mukaisen maksan vajaatoiminnan määritelmän mukaisesti, ja 8 tutkimushenkilöllä, joilla maksan toiminta oli normaali. Koehenkilöillä, joilla oli maksan vajaatoiminta, AUC-arvo suureni noin 2, 4 foldiin verrattuna normaaleihin koehenkilöihin, vaikeusasteesta riippumatta. Desloratadiinin näennäinen puhdistuma suun kautta annettuna oli lievässä maksan vajaatoiminnassa 37%, kohtalaisessa 36% ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa 28% verrattuna normaaleihin koehenkilöihin. Desloratadiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika piteni potilailla, joilla oli maksan vajaatoimintaa. 3-hydroksidesloratadiinin Cmax-ja Aucl-arvojen keskiarvo ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi koehenkilöistä, joilla maksan toiminta oli normaali.

sukupuoli

naispotilaat, joita hoidettiin 14 päivän ajan CLARINEX-tableteilla, olivat 10% korkeampia desloratadiinin Cmax-arvoja ja 3% korkeampia kuin miespotilailla. Myös 3-hydroksidesloratadiinin Cmax-arvo suureni 45% ja AUC-arvo 48% naisilla verrattuna miehiin.Näitä ilmeisiä eroja ei kuitenkaan pidetä kliinisestirelevantteina.

rotu

14 päivän CLARINEX-Tablettihoidon jälkeen desloratadiinin Cmax-arvo oli 18% suurempi ja AUC-arvo 32% suurempi valkoihoisiin verrattuna. 3-hydroksidesloratadiinin Cmax-ja AUC-arvot pienenivät mustilla 10% verrattuna tocaukasialaisiin. Näillä eroilla ei katsota olevan kliinistä merkitystä.

yhteisvaikutukset

kahdessa kontrolloidussa vaihtovuoroisessa kliinisfarmakologisessa tutkimuksessa terveillä miehillä (n=12 kummassakin tutkimuksessa) ja naisilla (n=12 kummassakin tutkimuksessa) annettiin desloratadiinia 7,5 mg (1, 5 kertaa vuorokausiannos) kerran vuorokaudessa samanaikaisesti erytromysiiniä 500 mg 8 tunnin välein tai ketokonatsolia 200 mg 12 tunnin välein 10 päivän ajan. 3 erillisessä kontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa desloratadiinia on annettu 5 mg: n kliinisellä kliinisellä annoksella samanaikaisesti atsitromysiinin 500 mg ja sen jälkeen 250 mg kerran vuorokaudessa 4 vuorokauden ajan (n=18) tai fluoksetiinin 20 mg kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan 23 päivän esihoidon jälkeen fluoksetiinilla (n=18) tai simetidiinin 600 mg 12 tunnin välein 14 vuorokauden ajan(N=18) vakaassa tilassa terveille mies-ja naispuolisille tutkimushenkilöille.Vaikka desloratadiinin ja 3-hydroksidesloratadiinin pitoisuuksien plasmassa (Cmax ja AUC 0-24 tuntia) todettiin kohonneen (KS.Taulukko 2), desloratadiinin turvallisuusprofiilissa ei tapahtunut kliinisesti merkittäviä muutoksia EKG-parametrien (mukaan lukien korjattu QTinterval), kliinisten laboratoriokokeiden, elintoimintojen ja haittavaikutusten perusteella arvioituna.

Taulukko 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere noin 210-kertainen AUC-arvo ihmisellä suositellulla oraldoosin vuorokausiannoksella) tai kaniineilla enintään 60 mg/kg/vrk annoksilla (arvioitu desloratadiinialtistus oli noin 230-kertainen AUC-arvoon verrattuna ihmisellä suositellulla päiväannoksella). Erillisessä tutkimuksessa havaittiin naarasrotilla implantaatiohäviöiden lisääntymistä ja implantaatioiden ja sikiöiden määrän vähenemistä annostasolla 24 mg/kg (arvioitu desloratadiinin ja desloratadiinin metaboliittialtistus oli noin 120-kertainen AUC-arvoon verrattuna ihmisellä suositeltua oraalista vuorokausiannosta käytettäessä).Poikasilla raportoitiin painon alenemista ja hitaita oikaisurefleksejä annoksilla 9 mg/kg/vrk tai suuremmilla annoksilla (desloratadiinin ja desloratadiinin metaboliittieksposureet olivat arviolta noin 50 kertaa tai suuremmat kuin AUC-arvo ihmisellä suositeltua oraalista vuorokausiannosta käytettäessä). Desloratadiinilla ei ollut vaikutusta poikasten kehittymiseen oraalisella annoksella 3 mg/kg/vrk (arvioitu desloratadiinin ja desloratadiinimetaboliitin altistus oli noin 7-kertainen verrattuna AUC-arvoon ihmisellä suositeltua oraalista vuorokausiannosta käytettäessä).

kliiniset tutkimukset

kausiluonteinen allerginen nuha

CLARINEX-D 12 HOURExtended-Release-tablettien kliinistä tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa 2 viikon satunnaistetussa Parallel-ryhmässä tehdyssä kliinisessä monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui 1248 henkilöä, joiden ikä oli 12-78 vuotta ja joista 414 sai CLARINEX-D 12 HOURExtended-Release-tablettia. Kahdessa tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan seseclarinex-D 12 tunnin depottabletteja kahdesti vuorokaudessa, clarinex-tabletteja

5 mg kerran vuorokaudessa tai pitkäkestoista pseudoefedrinetablettia 120 mg kahdesti vuorokaudessa 2 viikon ajan. Suurin osa potilaista oli 18 – < 65-vuotiaita, keski-ikä oli 35, 8 vuotta ja heistä valtaosa oli naisia (64%). Etniseltä taustaltaan 82% oli valkoihoisia, 9% mustia, 6% latinalaisamerikkalaisia ja 3% aasialaisia/muita. Ensisijaisena tehokkuusmuuttujana oli kahdesti vuorokaudessa heijastava potilaan kärventyminen 4 nenäoireesta (rinorrea, nenän tukkoisuus/tukkoisuus, nenän kutina ja aivastelu) ja neljästä muusta kuin nenäoireesta (silmien kutina/kirvely,silmien vuotaminen,silmien punoitus ja korvien/kitalaen kutina) 4 pisteen asteikolla (0=Ei yhtään, 1=lievä, 2=kohtalainen ja 3=vaikea). Molemmissa tutkimuksissa CLARINEX-D: n 12 tunnin depottablettien antihistamininen teho, jota mitattiin oireiden kokonaispistemäärällä nenän tukkoisuutta lukuun ottamatta, oli merkitsevästi suurempi kuin pelkkä pseudoefedriini 2 viikon hoitojakson aikana.; clarinex-D: n 12 tunnin Pitempivaikutteisten tablettien teho, jota lievitti nenän tukkoisuus/tukkoisuus, oli merkitsevästi suurempi kuin larineksin (pelkkä desloratadiini) 2 viikon hoitojakson aikana. Primaaritehokkuusmuuttujan tulokset 1: stä 2: sta on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3: Oireiden muutokset 2 viikon kliinisessä tutkimuksessa kausiluonteista allergista nuhaa sairastavilla

hoitoryhmä (n)	lähtötilanteen keskiarvo* (SEM)	muutos (%muutos) lähtötilanteesta‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 tunnin Vertailu komponentteihin‡ (P-arvo)
oireiden kokonaispistemäärä (lukuun ottamatta nenän tukkoisuutta)
CLARINEX-D 12 tunnin depottabletit (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
sem=keskiarvon keskivirhe * lähtötilanteessa kaksi kertaa päivässä päiväkirjassa annettujen heijastavien scores-arvojen summa lähtötilannetta edeltäviltä 3 päivältä ja Lähtötilannekäynnin aamulta oli yhteensä ≥ 42 nenäoireiden kokonaispistemäärää (4 nenäoireen, nenän tukkoisuuden/tukkoisuuden, nenän kutinan ja aivastelun summa) ja yhteensä ≥ 35 muiden kuin nenäoireiden kokonaispistemäärää (4 ei-nasaalioiretta: kutina/kirvely, silmien vuotaminen, silmien punoitus ja korvien/kitalaen katkeaminen), ja pistearvo ≥ 14 jokaiselle yksittäiselle oireelle nenän tukkoisuus / tukkoisuus ja rinorrea. Jokainen oire pisteytettiin 4-pisteisellä vaikeusasteikolla(0=Ei yhtään, 1=lievä, 2=kohtalainen, 3=vaikea). † pistemäärän keskimääräinen aleneminen 2 viikon hoitojakson aikana. ‡ korkojen vertailu on lihavoitu.

12 tuntia pitkävaikutteisten tablettien tehossa ei ollut merkitseviä eroja sukupuolen, iän tai rodun mukaan määritetyissä alaryhmissä.