tapauskertomus
Vuosi: 2015 / määrä: 63 / Numero: 2 / Sivu : 220-222
Sitriinipuutos: A treatable cause of acute psychosis in adult
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 center of Medical Genetics, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, Intia
2 Division of Metabolism, University Children ’ s Hospital, Zürich, Switzerland
3 Department of Health Science, Department of Pediatrics, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Fukui, Japani
| Verkkojulkaisupäivä | 5. toukokuuta-2015 |
Kirjeenvaihtajaosoite:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Center of Medical Genetics, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, New Delhi
Intia
tuen lähde: Ei yhtään, eturistiriita: Ei yhtään
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| ” tiivistelmä |
Sitriinipuutos on autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä geneettinen häiriö, joka johtuu mitokondrion aspartaatti/glutamaatti-antiporterin, sitriinin, viasta. Häiriö ilmenee joko vastasyntyneiden maksansisäisenä kolestaasina tai aikuisiällä toistuvana hyperammonemiana ja neuropsykiatrisina häiriöinä. Sen levinneisyys on suuri Itä-Aasian väestössä, mutta se on todellisuudessa pan-Etninen. Raportoimme tapauksesta, jossa 26-vuotiaalla miespotilaalla oli hyperammonemiaan liittyviä neuropsykiatrisia häiriöitä, ja hänellä todettiin sitriinipuutos. SLC25A13-geenin sekvensointi paljasti kaksi uutta mutaatiota, yhden emäsparin deleetion, c. 650delt (P.Phe217Serfs*33) eksonissa 7, ja missense-mutaation, C. 869T>C (P.Ile290Thr) eksonissa 9. Diagnoosin vahvistaminen mahdollisti asianmukaisen hoidon perustamisen. Jälkimmäinen on välttämätön edellytys hyvän ennusteen saamiselle sekä perheneuvonnalle.
Asiasanat: Sitriinipuutos; hyperammonemia; Intia; orgaaninen psykoosi; SLC25A13-geeni
miten siteerata tätä artikkelia:
Bijarnia-Mahay s, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Sitriinipuutos: hoidettavissa oleva akuutin psykoosin syy aikuisilla. Neurol India 2015;63:220-2
näin siteerataan tätä URL:
bijarnia-Mahay s, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Sitriinipuutos: hoidettavissa oleva akuutin psykoosin syy aikuisilla. Neurol India 2015; 63: 220-2. Saatavilla osoitteesta: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Johdanto |  |
Sitriinipuutos (CTLN2) on autosomaalinen resessiivisesti periytyvä häiriö, joka johtuu slc25a13-geenin KOODAAMASTA mitokondrion aspartaatti/glutamaattiantiporterin, sitriinin, viasta. Se ilmenee kolmena kliinisenä fenotyyppinä: i) vastasyntyneen maksansisäinen kolestaasi (sitriinipuutoksesta johtuva vastasyntyneen maksansisäinen kolestaasi, NiCd); ii)aikuisen muoto, jolla on toistuvia hyperammonemioita ja neuropsykiatrisia ilmenemismuotoja (sitrullinemia tyyppi 2, CTLN2); ja (iii) lapsuuden muoto ei menesty ja dyslipidemia aiheuttama citrin puutos (FTTCD).
sitriinin kuljettajalla (maksatyypin aspartaattiglutamaattikantaja isoformi 2) on rooli erilaisissa metaboliareiteissä, mukaan lukien aerobinen glykolyysi, glukoneogeneesi, ureakierto sekä proteiinien ja nukleotidien synteesi. ,, Sen tärkein tehtävä on kuljettaa aspartaattia mitokondrioista sytosoliin vastineeksi glutamaatista. , Tämä johtaa ureageneesin heikentymiseen aspartaattina, joka on arginiinisukkinaattisyntetaasin substraatti, puuttuu, mikä johtaa sitrulliinin sekä ammoniakin kertymiseen.
sitriinin puutos kuvattiin ensimmäisen kerran Japanista tulleilla potilailla, joissa sen esiintyvyys on erittäin suuri. SLC25A13-homotsygoottien arvioidut esiintymistiheydet, joita raportoivat Lu et al. oli yksi 17000: sta Kiinassa, yksi 19000: sta Japanissa ja yksi 50000: sta Koreassa. Tapauksia on kuitenkin raportoitu myös Vietnamista, Israelista, Tšekistä, Yhdysvalloista ja Englannista. Toistaiseksi Intiasta tai intialaistaustaisesta potilaasta ei ole julkaistu raporttia. Aikuispotilailla on usein oireita, jotka liittyvät tähän puutokseen alkoholin ja sokerin saannin, lääkkeiden saannin ja/tai leikkauksen jälkeen. Raportoimme tapauksesta, jossa 26-vuotiaalla miespotilaalla oli hyperammonemiaan liittyviä akuutteja poikkeavia neuropsykiatrisia käyttäytymismalleja, ja molekyyligeneettisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että hänellä on sitriinipuutos.
| ” tapauskertomus | |
26-vuotias miespotilas esitti hätäkeskukseen akuuttia uneliaisuutta ja usein outoa käytöstä 6 viikon jälkeen. Ensimmäinen jakso alkoi liiallisella letargialla ja uneliaisuudella. Jakson aikana hän käyttäytyi oudosti, muun muassa houraili, sekä nauroi sopimattomasti ja käyttäytyi aggressiivisesti. Mitään laukaisevaa tekijää, erityisesti kuumetta, traumaa, stressiä tai päihtymystä, ei voitu tunnistaa. Poikkeavan neuropsykiatrisen käyttäytymisen jaksot uusiutuivat ja heikkenivät. Yhden jakson aikana delirium aiheutti yleistyneitä toonis-kloonisia kohtauksia, ja hän joutui sairaalaan synnyinpaikassaan Länsi-Bengalissa. Kun hän sairastui sensoriumissa uuteen masennukseen, hänet siirrettiin kolmannen asteen hoitolaitokseen. Elektroencephalography (EEG) tuolloin osoitti yleisen päästöt ja liiallinen delta-aallon toimintaa, mutta hänen aivojen tietokonetomografia ja magneettikuvaus skannaa olivat normaalit, samoin kuin hänen EKG, rinta röntgenkuva, vatsan ultraääni ja rutiini täydellinen verenkuva, maksa-ja munuaistoiminta testit, elektrolyyttejä, ja glukoosi ja kilpirauhashormonin arviointi. Virtsan porfyriinit olivat negatiivisia. Aivo-selkäydinnestetutkimus oli negatiivinen infektion suhteen. Kaikkien edellä mainittujen testien jälkeen plasman ammoniakkipitoisuus oli 298 µmol / L (normaali <35). Sitten hänet ohjattiin keskukseemme jatkoarviointia ja johtamista varten.
sisään otettaessa hänen elintoimintonsa säilyivät ennallaan, mutta hänen sensorinsa heikkeni; havaittiin kahdenvälisesti supistuneita mutta samankokoisia pupilleja, joilla ei ollut fokaalista neurologista vajausta. Lihaskunto ja refleksit olivat normaalit kaikissa neljässä raajassa. Loppuosa kliinisestä tutkimuksesta oli merkityksetön.
tutkittaessa tarkemmin enkefalopatian syytä maksaan liittyvät tutkimukset, mukaan lukien virusmerkkiaineet ja Wilsonin taudin testit, olivat normaalit. Seerumin ammoniakki oli vain hieman koholla (48 µmol/L). Plasman aminohappotasot olivat normaalit. Normaalilla ruokavaliolla hänen yleiskuntonsa parani niukasti.
sisäänottopäivänä 8 potilas tuli uneliaaksi ja lakkasi tottelemasta sanallisia käskyjä. Elintoiminnot olivat vakaat. Ammoniakkipitoisuus nousi 350 µmol / L. natriumbentsoaattia lisättiin (250 mg/kg/vrk kolmeen jaettuun annokseen) ammoniakin detoksisoimiseksi. Metabolinen seulonta tandem-massaspektrometrialla paljasti kohonneen plasman sitrulliinipitoisuuden (376 µmol/L; normaali 6-36 µmol / L), ja normaalit arginiinimeripihkahappo -, metioniini -, glutamiini-ja arginiinipitoisuudet. Biokemiallinen profiili viittasi joko sitrullinemia tyyppi 1 (argininosukkinaattisyntetaasin puutos) tai sitriinin puutos, joka perustuu lievä nousu plasman sitrulliini. Molekyyligeneettiset tutkimukset suoritettiin sekvensoimalla SLC25A13-geeni. Se paljasti kaksi uutta heterotsygoottista mutaatiota: yhden emäsparin deleetion, c. 650delt (P.Phe217Serfs*33) eksonissa 7, ja missense-mutaation, c. 869T>C (P.Ile290Thr) eksonissa 9 . Kun mutaatio p.Phe217Serfs*33 on mitä todennäköisimmin tautia aiheuttava mutaatio, joka johtuu siitä, että translaatio on keskeytetty varhaisessa vaiheessa, mutaatio P.Ile290Thr ennustetaan myös aiheuttavaksi taudiksi in silico-ennusteessa (esim. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
Kuva 1: Kromatogrammi, jossa näkyvät nukleotidit potilaan kahden mutaation ympärillä. Paneelit A ja C näyttävät villin tyypin tilanteen, kun taas paneeli B näyttää yhden kantaparin poiston aiheuttaman kehyksensiirron, c.650delt (p.p.Phe217Serfs*33) Exon 7: ssä. Paneeli D esittää romaanin heterotsygoottinen missense-mutaatio, c. 869T>C (S.Ile290Thr) eksonissa 9. Nuolet osoittavat mutaatioiden tarkan sijainnin Klikkaa tästä nähdäksesi |
potilaan yleiskunto parani vähitellen ruokavaliotaan muuttamalla, ja hänet kotiutettiin sairaalasta neuvomalla ottamaan runsaasti proteiinia ja rasvaa sisältävä, mutta vähän hiilihydraatteja sisältävä ruokavalio sekä täydentämään ruokavaliota L-arginiinilla. Kaksi vuotta diagnoosin jälkeen hän pysyy vakaana ilman uutta kriisiä.
| ” Keskustelu | |
tyypillisiä kliinisiä piirteitä citrin puutos aikuisilla ovat neuropsykiatrisia oireita, kuten yöllinen delirium, aggressio, ärtyneisyys, hyperaktiivisuus, harhaluulot, desorientaatio, levottomuus, uneliaisuus, muistinmenetys, flaping vapina, kouristuskohtauksia ja kooma; kuolema voi johtua aivojen turvotus. Nämä oireet ovat hyvin todennäköisesti, liittyvät kohonneet ammoniakin ja glutamiinin aivoissa. Tyypillisiä laukaisevia tekijöitä ovat ruokavalion muutokset sekä ajoittaiset sairaudet. Ruokavalion hallinta on edelleen hoidon tärkein tukipilari, ja suositeltu hoito-ohjelma on hiilihydraattien rajoittaminen ja proteiinin ja rasvan määrän lisääminen (proteiini: rasva: hiilihydraatti tai PFC-suhde). 19%:44%:37%), kuten japanilaisille potilaille on suositeltu. Tämä ruokavalio, vähähiilihydraattinen ja runsaasti proteiinia ja rasvaa, on toisin kuin ruokavalio annetaan kaikissa muissa hyperammonemisissa häiriöissä ja maksan enkefalopatiassa, jossa proteiinirajoitus yhdessä runsashiilihydraattisen ruokavalion kanssa ovat ruokavalion hallinnan tukipilari. Sitriinin puutosta sairastavilla potilailla on luontainen mieltymys proteiini – ja rasvapitoisiin ruokiin ja he inhoavat hiilihydraattipitoista ruokaa. Potilaamme oli ehkä terve kriisiin asti luontaisten ruokailutottumustensa vuoksi.
maksansiirto on edelleen sitriinipuutoksen onnistunein hoitomuoto. Tämä hoito voidaan parhaassa tapauksessa välttää käyttämällä asianmukaisia ja tiukkoja ruokavalion varotoimenpiteitä. Arginiinilisä on tehokas tapa vähentää veren ammoniakkitasoja, koska se auttaa pitämään ureakierron toiminnassa. Natriumpyruvaattia on myös kokeiltu ja todettu useissa tapauksissa tehokkaaksi.
sitriinipuutoksen diagnosointi, vaikkakin harvinaista, on tärkeää, koska sen hoito on täysin päinvastaista kuin muiden ureakierron häiriöiden. Hyperammonemian hoitaminen proteiinirajoituksella osoittautuu väistämättä kohtalokkaaksi tässä tilassa. Lisäksi monet aikuiset otetaan tehohoitoyksikköön enkefalopatiaan, jossa on kohonnut kallonsisäinen paine (hyperammonemian vuoksi). Näissä olosuhteissa annetaan usein glyserolihoitoa, joka on osoittautunut haitalliseksi näille potilaille. Tämä johtuu siitä, että glyseroli lisää maksasolujen sytosolissa NADH+/NAD-suhdetta tuottaen lisää metabolisia derangementteja, mikä johtaa maksasoluvaurioiden lisääntymiseen, enkefalopatiaan ja joskus kuolemaan.
tässä tapauskertomuksessa korostetaan tarvetta säilyttää korkea epäilyindeksi aikuisilla, joilla on selittämätön enkefalopatia, johon liittyy tai ei liity hyperammonemiaa, ja sisällyttää ammoniakkianalyysi seulontaprotokollaan, koska varhaisen diagnoosin saaminen on ensiarvoisen tärkeää potilaan hyvän hoitotuloksen kannalta. Tämä on ensimmäinen potilas Intiasta on raportoitu olevan citrin puutos, edelleen korostaa sitä, että tämä häiriö on todella pan-Etninen.
| ” kuittaus | |
kirjoittajat haluavat kiittää tohtori Anil Aroraa, Senior Consultant Gastroenterologist, Sir Ganga Ram Hospital for referred the case and for assisting in the case management. Ureakierron häiriöitä koskevaa työtä tukee Sveitsin kansallinen tiedesäätiö (JH: n apuraha 310030_153196).
| ” Lähteet | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Mitokondrion aspartaattiglutamaattikantajan (sitriini) puutos aikuisiän tyypin II Sitrullinemian (CTLN2) ja idiopaattisen vastasyntyneen hepatiitin (NICCD) aiheuttajana. Jhum Genet 2002;47: 333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Sitriinin Puutos. 2005 Syyskuun 16 . Julkaisussa: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, Bean LJH, Bird TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Wallace SE, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Saatavilla: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi n, et al. Sitriinin (mitokondriaalisen aspartaatin glutamaattikantajan) puutteen patogeneesi ja patofysiologia. Metab Brain Dis 2002; 17: 335-46.
|
|
|
Lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li MX, et al. Japanilaispotilaiden SLC25A13-geenissä tunnistettujen 12 mutaation esiintymistiheys ja jakautuminen Itä-Aasiassa. Jhum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Song YZ, Zhang ZH, Lin WX, Zhao XJ, Deng M, Ma YL, et al. SLC25A13 gene analysis in citrin deficiency: kuusitoista uutta mutaatiota Itäaasialaisilla potilailla ja mutaatiojakauma suuressa pediatrisessa kohortissa Kiinassa. PLoS One 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yazaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Tavanomainen ruokavalio hoito hyperammonemia on riskialtista hoidossa maksan enkefalopatia liittyy sitriinin puutos. Intern Med 2010;49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi s, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Maksansiirto vs. konservatiivinen hoito aikuisiän tyypin II citrullinemia: kokemuksemme ja katsaus kirjallisuuteen. Elinsiirto Proc 2013; 45: 3432-7.
|
|
|
Yazaki M, Ikeda s, Kobayashi K, Saheki T. Therapeutic approaches for patients with adult-onset type II citrullinemia (CTLN2): effectivity of treatment with low-carbat diet and sodium pyruvate. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
Yazaki M, Takei Y, Kobayashi K, Saheki T, Ikeda S. pahenevan enkefalopatian riski laskimonsisäisen glyserolihoidon jälkeen potilailla, joilla on aikuisiän tyypin II Sitrullinemia (CTLN2). Intern Med 2005; 44: 188-95.
|
luvut
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||