CIRT

kliininen kysymys

potilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen sydänsairaus (aiempi sydäninfarkti tai multivesselin sepelvaltimotauti sekä joko tyypin 2 diabetes tai metabolinen oireyhtymä), vähentääkö pieni metotreksaattiannos sydäntapahtumia lumelääkkeeseen verrattuna?

Bottom Line

potilailla, joilla oli todettu ateroskleroottinen sydänsairaus (aiempi sydäninfarkti tai multivesselinen sepelvaltimotauti sekä joko tyypin 2 diabetes tai metabolinen oireyhtymä), pieni metotreksaattiannos ei pienentänyt ensisijaista päätetapahtumaa (ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus, sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen vuoksi, joka johti revaskularisaatioon, eikä kardiovaskulaarinen kuolema 2, 3 vuoden jälkeen).

pääkohdat

tulehduksen on osoitettu olevan syy-yhteys ateroskleroottisen sydänsairauden etenemiseen. CANTOS-tutkimuksessa interleukiini-1b: n, joka on voimakas synnynnäisen immuniteetin aktivoija, selektiivinen esto monoklonaalisen vasta-aineen kanakinumabin kanssa vähensi sydän-ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti ja joiden C-reaktiivinen proteiini oli tilapäisesti koholla, ilman että sillä oli merkittäviä vaikutuksia lipiditasoihin tai verenpaineeseen. Kanakinumabin laajamittaista käyttöä rajoittavat kuitenkin edelleen korkeat kustannukset ja kliinisestä käytöstä saatujen kokemusten puute. Sitä vastoin metotreksaatti on edullinen, laajalti käytetty immunosuppressiivinen lääke, jolla on pitkä kokemus turvallisesta käytöstä reumapotilaiden keskuudessa, mikä on mahdollinen vaihtoehtoinen menetelmä tulehduksen modulaation saavuttamiseksi sydän-ja verisuonitapahtumien vähentämiseksi potilailla, joilla on todettu ateroskleroottinen sydänsairaus.

vuoden 2018 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)-tutkimuksessa satunnaistettiin 4786 potilasta, jotka saivat joko pieniannoksista metotreksaattia (15-20 mg kerran viikossa) tai lumelääkettä. Mediaanilla 2.Ensisijaisessa päätetapahtumassa (ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus, revaskularisaatioon johtaneen epästabiilin angina pectoriksen sairaalahoito tai kardiovaskulaarinen kuolema) ei havaittu eroa 3 vuotta (metotreksaattiryhmässä 4, 13 / 100 henkilövuotta ja lumelääkeryhmässä 4, 31 / 100 henkilövuotta). 8 kuukauden kohdalla tulehdusmerkkiaineissa, kuten C-reaktiivisessa proteiinissa, interleukiini-1b: ssä tai interleukiini 6: ssa, ei havaittu havaittavaa vähenemistä lähtötasosta metotreksaattihoidon yhteydessä. Sytopenioiden, kohonneiden maksan toimintakokeiden ja muiden kuin tyvisolusyöpien ilmaantuvuus lisääntyi jonkin verran potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan metotreksaattia.

yhteenvetona voidaan todeta, että CIRT-tutkimus viittaa siihen, ettei pieniannoksisesta metotreksaatista ole hyötyä potilaille, joilla on todettu ateroskleroottinen sydänsairaus, ja että haittavaikutukset, kuten muut kuin tyvisolusyövät, lisääntyivät hieman mutta merkitsevästi. On huomattava, että toisin kuin CANTOS, CIRT: hen ilmoittautuminen ei edellyttänyt residuaalisesti kohonnutta C-reaktiivisen proteiinin tasoa, ja mediaanitaso ilmoittautumisessa oli suhteellisen alhainen 1: llä.6 mg/L; näin ollen hyödyn puute on saattanut liittyä sellaisten potilaiden ilmoittautumiseen, joilla on vähäinen tulehdusaktiivisuus Targetiin. Koska metotreksaatin tulehduksellisen aktiivisuuden korvaavien merkkiaineiden määrä ei ole merkittävästi pienentynyt, on myös mahdollista, että tehokkaammasta annoksesta olisi ollut hyötyä, vaikka tämä edellyttäisi lisätutkimuksia. Vaihtoehtoisesti on mahdollista, että metotreksaatin loppupään kohteet eivät yksinkertaisesti ole kriittisiä ateroskleroottisen taudin etenemisen tulehduksellisen komponentin kannalta.

ohjeistus

marraskuusta 2018 lähtien ei ole julkaistu ohjeistusta, joka kuvastaisi tämän tutkimuksen tuloksia.

suunnittelu

• satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu Monikeskus
• n = 4786
  • pieni metotreksaattiannos (n=2391)
  • lumelääke (N=2395)
• Setting: 417 centers in North America
• ilmoittautuminen: 4. huhtikuuta 2013-13. maaliskuuta 2018
• Mediaaniseuranta: 2, 3 vuotta
• analyysi: Intention-to-treat
• Primaaritulos: Ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus, sairaalahoito revaskularisaatioon johtaneeseen epästabiiliin angina pectorikseen, kardiovaskulaarinen kuolema

populaatio

Mukaanottokriteerit

• Ikä ≥ 18 vuotta
• sydäninfarkti aiemmin ja/tai multivesselinen sepelvaltimotauti angiografian avulla
• tyypin 2 diabetes ja/tai metabolinen oireyhtymä
• suorittanut kaikki suunnitellut revaskularisaatiomenetelmät
• lääketieteellisesti stabiili 60 päivän ajan sydäninfarktin, kirurgisen toimenpiteen tai muun merkittävän sairauden vuoksi

Poissulkukriteerit

• krooninen maksasairaus
• krooninen tulehdustila, kuten lupus tai nivelreuma, haavainen koliitti tai Crohnin tauti
• krooninen tartuntatauti
• interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi
• myeloproliferatiivinen sairaus viimeisten 5 vuoden aikana
• HIV-positiivinen
• vaatimus tai intoleranssi metotreksaatille
• aiempi pahanlaatuinen muu kuin tyvisolusairaus tai lymfoproliferatiivisen sairauden hoito 5 vuoden kuluessa
• folaattimetaboliaa muuttavien lääkkeiden käyttö
• anamneesissa alkoholin väärinkäyttöä tai haluttomuus rajoittaa kulutus alle 4 drinkkiin viikossa
• hedelmällisessä iässä olevat naiset (myös suun kautta otettavaa ehkäisyä käyttävät) tai aikomus imettää
• miehet, jotka suunnittelevat lapsen hankkimista tutkimusjakson aikana tai jotka eivät halua käyttää ehkäisyä
• elinajanodote < 3 vuotta tai jotka eivät tutkijan arvion mukaan todennäköisesti noudata suun kautta tai suonensisäisesti annettavan steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen tai biologisen vasteen muokkaajan pitkäaikaista käyttöä
• B-tai C-hepatiitin historia
• krooninen perikardiaalinen effuusio, pleuraeffuusio tai askites
• NYHA luokka IV sydämen vajaatoiminta

lähtötilanne

lumelääkeryhmästä.

• väestötiedot: Ikä 66, 0 vuotta, nainen 18, 2%, nonwhite 20, 9%
• samanaikaiset sairaudet: tupakoitsija 11, 3%, BMI 31, 3, HTN 90, 6%, HX MI 60, 9%, multivesselin sepelvaltimotauti 39, 1%, DM 34, 4%, metabolinen oireyhtymä 32, 6%, CHF 13, 9%, HX PCI 59, 3%, HX ohitusleikkaus 43, 1%, suvussa esiintynyt ennenaikainen sydäninfarkti 25, 3%
• lääkkeet: ACE: n estäjä/ARB 72, 0%, statiini 85, 7%, beetasalpaaja 79, 5%, trombosytopenia 85, 8%
• biomarkkerit: kokonaiskolesteroli 140, 9, LDL 68, 0, HDL 41, 0, hscrp 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, a1c 6.5

interventiot

• potilaat satunnaistettiin 1: 1 pieniannoksiseen metotreksaattiin tai vastaavaan lumelääkkeeseen
• tutkimukseen oikeutetuille potilaille tehtiin avoin 5-8 viikkoa kestänyt käynnistysvaihe, jonka aikana he saivat 1 mg foolihappoa suun kautta päivittäin sekä metotreksaattia suun kautta kerran viikossa annoksina, jotka nousivat peräkkäin 5 mg: sta 10 mg: sta 15 mg: aan.
  • potilaat, joilla esiintyi haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen poikkeamia in-vaiheen aikana, suljettiin pois
  • potilaat, jotka sietivät 15 mg: n annosta ilman haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen poikkeamia kahden peräkkäisen viikon ajan.
• satunnaistettu ositettu paikkakunnan, indeksitapahtuman tyypin, indeksitapahtuman jälkeisen ajan ja riskitekijöiden mukaan
• kaikki potilaat ottivat foolihappoa 1 mg vuorokaudessa
• 4 kuukauden kohdalla tutkimuslääkeannos nostettiin 20 mg: aan viikossa (tai vastaava lumelääke)
• tietokoneistettu algoritmi (perustuu keskitetysti mitattuihin laboratorioarvoihin ja raportoituihin oireisiin, arvioidaan 2 kuukauden välein) käytettiin tutkimuslääkeannoksen standardisointiin

tulokset

vertailut ovat pieniannoksinen metotreksaatti verrattuna lumelääkkeeseen

Primaaritulokset

ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus, sairaalahoito revaskularisaatiota vaativassa epästabiilissa angina pectoriksessa 201 (4, 13%) vs. 207 (4, 31%); HR 0, 96 (95%: n luottamusväli 0, 79-1, 16); P = 0, 67

toissijaiset lopputulokset

kuolema mistä tahansa syystä 96 (1, 80%) vs. 83 (1, 55%); hr 1, 16 (95%: n luottamusväli 0, 87-1.56) ensisijainen tulos tai mikä tahansa sepelvaltimon revaskularisaatio 278 (5, 86%) vs. 288 (6, 15%); HR 0, 95 (95% luottamusväli 0, 81-1, 12) kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan sairaalahoito 48 (0, 95%) vs. 53 (1, 06%); HR 1, 06 (95% luottamusväli 0, 60-1, 31) ei-fataali sydäninfarkti 113 (2, 29%) vs. 114 (2, 32%); HR 0, 99 (95%: n luottamusväli 0, 76-1, 29)

turvallisuustulokset

vakava haittatapahtuma 569 (13, 5/100 henkilö-v. 549 (13, 0/100 henkilö-V.); P = 0, 52 mikä tahansa syöpä 52 (1, 03/100 henkilö-v.) vs. 30 (0, 60/100 henkilö-V.); P = 0, 02 alat 49-arvon suureneminen (0, 97/100 henkilö-v. 17 (0, 34/100 henkilö-V.); P < 0, 001 leukopenia 241 (5, 14/100 henkilö-v.) vs. 172 (3.63 / 100 henkilöä-V); p < 0.001

Alaryhmäanalyysit

• merkittäviä interaktioita ei esiintynyt indeksitapahtuman tyypin, indeksitapahtuman jälkeisen ajan, diabeteksen tai metabolisen oireyhtymän tilan mukaan tutkimukseen osallistumishetkellä, tutkimukseen käytetyn ajan tai lähtötason korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin tason mukaan

kritiikki

• Run-in-vaiheen kesto 5-8 viikko heikentää yleistettävyyttä, sillä
• tutkimuksessa oli mukana vain potilaita, joiden tiedetään sietävän Metotreksaattilääkitystä 8 kuukauden hoidon jälkeen. annettu metotreksaattiannos ei sulje pois sitä mahdollisuutta, että tehokkaampi annos voi johtaa tulehdusaktiivisuuden tukahduttamiseen ja kardiovaskulaaristen vaikutusten vähenemiseen
• toisin kuin kantos, kohonneita tulehdusmarkkereita ei vaadittu tutkimukseen otettaessa, ja näin ollen osallistujien hsCRP: n mediaani oli alhainen (1, 6 mg/L ja 4, 2 mg/L kantos-potilailla). Näin ollen jäännöstulehdusaktiivisuuden puute monilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla on saattanut vaikuttaa siihen, ettei metotreksaatilla ole havaittu vaikutusta.

Rahoitus

• NHLBI: n tukema tutkimus