Cilengitidin epäonnistuminen vastikään todetussa Glioblastoomassa Metyloidulla Mgmt-promoottorilla

Elizabeth R. Gerstner, MD
October 15, 2014

US Food and Drug Administration hyväksyi temotsolomidin yhdessä säteilyn kanssa vastikään todetun glioblastooman hoitoon vuonna 2005—lähes 10 vuotta sitten—mutta valitettavasti emme ole edistyneet juuri lainkaan parantumattoman aivokasvaimen eloonjäämisen parantamisessa. Vaikka kolme suurta, satunnaistettua faasin III tutkimusta on äskettäin saatu päätökseen, vastikään todetun glioblastooman hoito on edelleen terapeuttinen haaste. Kaksi näistä viimeaikaisista tutkimuksista, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 ja AVAglio, satunnaistettiin vastikään todettua glioblastoomaa sairastavat potilaat kemoradiaatioon ja Bevasitsumabiin (Avastin) tai lumelääkkeeseen.1, 2 kummassakaan tutkimuksessa ei saatu viitteitä kokonaiselinajan paranemisesta bevasitsumabihoitoa saaneessa ryhmässä, vaikka avaglio-tutkimuksessa havaittiin pientä paranemista taudin etenemisvapaassa elinajassa bevasitsumabilla.

älykkäiden kliinisten tutkimusten tarve

STUPPIN ja Lancet Oncology-lehden kollegoiden raportoima ja tässä ASCO Post-lehden numerossa tarkasteltu keskitetty tutkimus lisää niiden tutkimusten luetteloon, joilla ei ole vaikutusta kokonaiselossaoloon.3 terapeuttinen haaste, joka on syntynyt viimeisten 10 vuoden aikana, on se, että näiden kasvainten taustalla oleva heterogeeninen biologia (esim.MGMT-metylaatiotila, IDH-mutaatiotila ja muut tuntemattomat molekyylimarkkerit) sanelee pitkälti yksittäisten kasvainten käyttäytymisen ja nykyiset lääkkeet tekevät vähän vaikuttaa tähän biologiaan.

glioblastooman molekyyliominaisuuksien tarkentamiseksi tehtiin SENTRINEN tutkimus potilailla, joilla oli MGMT-metylaatio. Tutkimus vahvisti tämän merkkiaineen ennusteellisen merkityksen: kokonaiselinajan mediaani oli 23, 6 kuukautta, mikä oli sama kuin 21 kuukautta.7 kuukautta Mgmt-metyloidusta kohortista alkuperäisessä European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) – tutkimuksessa säteilystä ja temotsolomidista (ja parempi kuin 14, 6 kuukautta, jotka raportoitiin valitsemattomilla potilailla).4

valitettavasti kuitenkin CENTRICIN, RTOG 0825: n ja Avaglion tulokset viittaavat siihen, että olemme tehneet vain vähän poikkeuttaaksemme tiettyjen kasvainalatyyppien eloonjäämiskäyrän lisäämällä uusia lääkkeitä. Koska tietomme heterogeenisuus kasvaimen molekyyli make-up kasvaa, olemme yhä haastetaan suunnitella ”smart” kliinisiä kokeita, jotka valikoivammin kohdistaa erityisiä kasvaimen alatyypit—vaikeasti Graalin malja henkilökohtaisen lääketieteen.

mitä voimme oppia CENTRICISTÄ?

ehkä hyödyllisin SENTRISESTÄ opittu opetus oli oikea-aikaisen keskuskasvainkudosanalyysin toteutettavuus. Kirjoittajat pystyivät arvioimaan vaikuttavat 3 060 kasvainnäytettä 146 tutkimuskohteesta 25 maassa ilman merkittävää viivettä kemoradiaation aloittamisessa leikkauksen jälkeen. Tämä kyky kerätä ja käsitellä kudoksia nopeasti viittaa siihen, että voimme ehkä suunnitella nämä älykkäät, kohdennetut klinikkakokeet monikeskusympäristössä. Koska todennäköisyys yhä pienempiä näytteitä koot me hioa alas kasvain alatyypit, multicenter yhteistyökokeet on ratkaisevan tärkeää. CENTRIC osoitti, että tämä prosessi on mahdollinen, mutta tarvitsemme nyt parempia lääkkeitä ja parempaa ymmärrystä siitä, miksi lääkkeet toimivat tai eivät toimi yksittäisillä potilailla, jotta voimme siirtää kenttää säteilyn ja temotsolomidin ulkopuolelle.

valitettavasti näytti olevan vahvat biologiset perusteet lisätä cilengitidi, avß3 ja avß5 integriinin estäjä, kemoradiaatioon tässä tilanteessa. Prekliiniset mallit osoittivat, että avß3—ja avß5-integriinit ilmentyivät gliooma-ja endoteelisoluissa ja että integriinit olivat tärkeitä useiden solujen eloonjäämisprosesseissa: proliferaatio, migraatio, angiogeneesi-kaikki keskeiset syöpätavoitteet.5-7 oli jopa todisteita mahdollisesta synergiasta silengitidin ja säteilyn välillä.8 faasin I ja II tutkimuksissa elossaoloaika oli parantunut aiempiin vertailuryhmiin verrattuna.9,10 näistä lupaavista varhaisista tuloksista huolimatta CENTRIC ei kuitenkaan onnistunut parantamaan selviytymistä.

samanlaiset vahvat biologiset perusteet ja lupaavat varhaiset kliiniset tutkimustulokset edelsivät epäonnistuneita RTOG 0825-ja AVAglio-tutkimuksia, mikä herätti kysymyksen siitä, miten onnistumisen todennäköisyyttä voidaan parantaa. Yksi ehdotus on satunnaistettu vaiheen II tutkimuksissa, mutta nämä voivat olla vastenmielisiä potilaille, joilla on parantumaton sairaus, kun on plasebo-tai kontrollihaarassa.

näin ollen on tehtävä innovatiivisempaa työtä kasvaimen molekyylitason alatyyppien biologisen vaikutuksen selvittämiseksi ja sen varmistamiseksi, että lääke vastaa molekyylitason alatyyppiä. Yhä, vaiheen I ja II tutkimukset keskittyvät erittäin valikoituja kasvain populaatioita, jotka voivat auttaa ratkaisemaan tämän ongelman. Lisäksi, siinä määrin kuin mahdollista, korreloivat tutkimukset kudoksen, veren markkereita, tai kuvantamisen markkereita vasteen, jotka auttavat valaista biologisen mekanismin kasvaimen vasteen hoitoon tarvitaan. Jos potilaat aikovat osallistua kokeeseen, meidän pitäisi toivottavasti oppia mahdollisimman paljon heidän sitoutumisestaan. Tietenkin, kaikki tämä tulee lisäkustannuksia.

yhteenvetona voidaan todeta, että glioblastoomapotilaita hoitaville potilaille ja terveydenhuollon tarjoajille on tullut viime aikoina useita pettymyksiä. Jokaisen epäonnistumisen myötä voimme kuitenkin toivottavasti ottaa vielä puoli askelta eteenpäin. Esimerkiksi, voi 3,060 glioblastoma näytteitä kerätään CENTRIC tulla kudoksen varasto auttaa selvittämään kasvaimen heterogeenisuus ja siihen liittyvä vastaus hoidon tai selviytymisen? Viime kädessä tarvitsemme parempia lääkkeitä, ja tämä edellyttää glioblastooman patofysiologian monimutkaisuuden parempaa ymmärtämistä. ■

ilmoittaminen: Tri Gerstner ei ilmoittanut mahdollisista eturistiriidoista.

1. Gilbert Mr, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: bevasitsumabi plus sädehoito–temotsolomidi vastikään todetun glioblastooman hoitoon. 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Silengitidi yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon metyloidulla Mgmt-promoottorilla vastikään todettua glioblastoomaa sairastavilla potilailla (centrinen EORTC 26071-22072-tutkimus): satunnaistettu, avoin vaiheen 3 monikeskustutkimus. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt-geenin hiljentäminen ja temotsolomidin käyttö glioblastooman hoidossa. 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alfa(v)beta3 ja alfa (v)beta5 integriiniekspressio gliooman reuna-alueilla. Neurosurgery 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrin control of the transforming growth factor-beta reach in glioblastoma. Brain 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: Integriini alphavbeta3: n ilmentyminen glioomissa korreloi kasvaimen luokan kanssa eikä rajoitu kasvaimen verisuonistoon. Brain Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss s, et al: Radiation sensitization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependency. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Faasin I / IIa tutkimus silengitidin ja temotsolomidin samanaikaisesta sädehoidosta ja sen jälkeen silengitidin ja temotsolomidin ylläpitohoidosta potilailla, joilla on vastikään diagnosoitu glioblastooma. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: a safety-in-in and randomized Fage 2 study of cilengitide combined with chemoradiation for vastikään diagnosoitu glioblastoma (Nabtt 0306). Cancer 118: 5601-5607, 2012.

tohtori Gerstner työskentelee neurologian osastolla Massachusetts General Hospital Cancer Centerissä Bostonissa.