ciclopirox 8% HPCH-kynsilakka lievän tai keskivaikean onychomykoosin hoidossa: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu Amorolfiinikontrolloitu tutkimus, jossa käytettiin Sokkoutunutta

abstraktia

tämä oli satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaisryhmillä tehty kliininen tutkimus sokkoutetulla arvioijalla, jonka tarkoituksena oli verrata kynsilakka P-3051: n tehoa ja turvallisuutta 5%: n amorolfiiniin lievän tai keskivaikean varpaankynsien onykoosin hoidossa. Potilaita hoidettiin 48 viikon ajan P-3051-valmisteella päivittäin tai kahdesti viikossa 5%: lla amorolfiinista. Arviointikelpoisista 120 potilaasta 60 (50, 0%) sai P-3051: tä ja 60 (50, 0%) amorolfiinia 5%. Lähtötilanteessa nämä kaksi ryhmää olivat homogeenisiä rodun, taudinaiheuttajien, sairastuneiden varpaankynsien lukumäärän ja tartunnan saaneen kohdekynsialueen vaikeusasteen suhteen. P-3051: n tilastollinen paremmuus amorolfiiniin verrattuna saavutettiin 48 viikon kuluttua (hoidon onnistuminen: 58, 3% p-3051: llä ja 26, 7% amorolfiinilla, p

© 2015 S. Karger AG, Basel

Johdanto

onychomycosis on sieni-kynsitulehdus, jota esiintyy 12-13%: lla väestöstä . Tauti voi johtaa kynsien dystrofiat, jos ei hoideta, kuten onycholysis, värimuutoksia ja paksuuntuminen johtuu sieni kolonisaatio sängyn ja matriisin .

suun kautta annettavaa systeemistä hoitoa käytetään laajalti vaikeampien onychomykoositapausten hoidossa, mutta sivuvaikutuksia tai lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei oteta huomioon, mutta paikallisesti käytettäviä kynsilakkoja suositellaan lievän tai keskivaikean onychomykoosin hoitoon, koska ne minimoivat lääkealtistuksen, lääkkeiden yhteisvaikutukset ja haittavaikutukset (AEs).

monien vuosien ajan on useimmissa Euroopan maissa käytetty vain kahta paikallisesti käytettävää tuotetta: amorolfiinia 5% ja siklopiroksia 8%. Molemmat tuotteet levitetään liukenemattomassa kantaja-aineessa, joka vaatii kynsien viilausta ennen levitystä ja orgaanista liuotinta poistoa varten.

viime vuosina on hyväksytty ja markkinoitu innovatiivista, vesiliukoista siklopiroksin 8-prosenttista formulaatiota hydroksipropyylikitosaanitekniikassa (HPCH) (P-3051) yli 40 maassa. Se ei vaadi kynsien viilausta ja on helppo poistaa vedellä, mikä parantaa huomattavasti potilaiden noudattamista.

HPCH pystyy muodostamaan kynnen pintaan näkymättömän kalvon, joka saattaa estää sienen invaasion . Lisäksi HPCH mahdollistaa koostumuksen pysymisen kosketuksessa kynnen pintaan riittävän kauan, jotta ciclopirox tunkeutuu kynnen sisään ja sen läpi .

P-3051: llä oli parempi penetraatio ja suurempi ennustettu teho, kun sitä käytettiin in vivo useita kertoja ihmiskynsiin verrattuna perinteiseen liukenemattomaan siklopiroksimuotoon 8% ja amorolfiiniin 5% .

vuonna 2009, Baran et al. P-3051 oli teholtaan tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin vertailuun liukenematon ciclopirox-kynsilakka 454 lievästä kohtalaiseen onychomycotic-potilaaseen verrattuna, joita hoidettiin 48 viikon ajan.

kiistanalaisia tietoja kontrolloiduista tutkimuksista on saatavilla amorolfiinin 5%: n tehon arvioimiseksi. Äskettäisessä satunnaistetussa, avoimessa ja kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 142 onychomycosis-potilasta, amorolfiini 5%: lla todettiin täydellinen paraneminen 12, 7%: lla .

toisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, jonka tarkoituksena oli arvioida terbinafiinikynsilakan tehoa, amorolfiini 5% valittiin vertailulääkkeeksi ; tutkimuksessa, johon osallistui 1 029 onychomycoottista potilasta, valmisteen teho oli erittäin huono .

viime vuosikymmeninä sokkoutetun arvioijan käyttöönotosta on tullut yleinen käytäntö onychomykoosin kliinisissä tutkimuksissa tapauksissa, joissa valmisteen ominaisuudet ovat erilaiset. Tätä lähestymistapaa pidetään yksimielisesti tieteellisesti pätevänä, ja siitä on tullut yleinen käytäntö, kun verrataan ajankohtaisia tuotteita, joita ei ilmeisistä syistä voida sokeuttaa. Siksi Polichem SA päätti arvioida P-3051: n kliinistä tehoa 5%: iin amorolfiiniin verrattuna vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa sokkoutetulla arvioijalla.

potilaat ja menetelmät

tutkimussuunnitelma

tämä oli satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaistutkimus sokkoutetulla arvioijalla (pm1125-tutkimus, EudraCT No. 2011-003087-70). Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida P-3051: n (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Saksa) tehoa ja turvallisuutta verrattuna amorolfiiniin 5%: iin (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Saksa) potilailla, joilla on vähintään yhden ison varpaankynnen (kohdekynnen) aiheuttama lievä tai keskivaikea varpaankynnen distaalinen lateraalinen onykoosi ilman keltaisia piikkejä, dermatofytoomaa tai lunulaa.osallistuminen.

protokollan mukaan 18-75-vuotiaiden potilaiden oli allekirjoitettava tietoon perustuva suostumuslomake ennen ilmoittautumista. Tutkimukseen otettiin potilaita, joiden kynnen kohdepinta-ala oli ≥25 ja ≤75% ja joilla oli sekä KOH-positiivinen että kynnenpatogeeniviljelmä seulonnassa.

samanaikaista vaikeaa jalkapohjapedismiä, muita kynnen poikkeavuuksia (kuten psoriaasia tai jäkäläplanusta) ja minkään systeemisen tai paikallisen hoidon käyttöä ei sallittu.

4-5 viikon mittaisen kynnenäytteiden viljelytuloksen saavuttamisen jälkeen potilaat satunnaistettiin suhteessa 1: 1 saamaan joko P-3051-tai amorolfiini 5% – kynnen lakkausta (satunnaistamiskäynti). Tutkija jakoi hoidot peräkkäin numeroituina jokaiselle potilaalle satunnaistamislistan mukaan.

potilaita neuvottiin pakkausselosteen ohjeiden mukaan tekemään kynsilakka päivittäin 48 viikon hoitojakson ajan P-3051: llä tai kahdesti viikossa annosteltuna amorolfiinilla 5%: lla.

tutkimus tehtiin avoimella tavalla, johtuen eri annosteluaikatauluista ja näiden valmisteiden teknisistä ominaisuuksista (eli poistotoimenpiteistä). Hyväksyttyä sokkoutettua arviointimenetelmää käytettiin avoimen suunnittelun mahdollisen vinouman välttämiseksi. Potilaille tehtiin vielä viisi kliinistä tarkastuskäyntiä viikoilla 4, 8, 12, 24 ja 48.

teho-ja turvallisuusarvioinnit

tärkeimmät tehoa kuvaavat muuttujat olivat täydellinen paranemisnopeus, hoidon onnistuminen ja mykologinen paraneminen, joita arvioitiin intent-to-treat (ITT) – populaation eri ajankohtina. Täydellinen hoito määriteltiin yhdistelmänä negatiivisesta KOH-mikroskopiasta ja negatiivisesta viljelmästä sienipatogeeneille ilman, että kohde-varpaankynnessä olisi jäljellä kliinistä vaikutusta. Hoidon onnistuminen määriteltiin negatiivisena KOH-mikroskopiana ja negatiivisena viljelmänä sienipatogeeneille sekä ≤10%: n jäljellä olevana osuutena kohdekynsistä. Mykologinen hoito määriteltiin sekä negatiiviseksi suoraksi mikroskopiaksi että negatiiviseksi viljelmäksi. Turvallisuus arvioitiin tutkijan AE-tallenteella.

valokuvat ja planimetria

seulontakäynnillä ja jokaisella tutkimuskäynnillä (paitsi satunnaistamiskäynnillä) ennen kynsien raapimista mykologista testausta varten tutkija otti kaksi digitaalista valokuvaa standardiolosuhteissa yksilinssisellä refleksikameralla. Ensimmäisessä valokuvassa kohde näkyi isona varpaankynsenä sen ilmestyessä. Sitten paikallinen tutkija suoraan jäljittää ääriviivat sairaan alueen (jos läsnä) potilaan kynsien, ottamalla lisää valokuvia.

viikoilla 24 ja 48 tehtyihin vierailuihin liittyvät kuvat, joissa paikallinen tutkija piirsi sairaan alueen ääriviivat, tarkastettiin sokkoutuneen arvioijan toimesta.

tilastolliset analyysit

otoskoko 120 potilasta (60 potilasta ryhmää kohti) katsottiin tarpeelliseksi havaita 14%: n ero onnistumisprosentissa kahden hoitoryhmän välillä aiempien tutkimusten tulosten perusteella , joissa P-3051 saavutti tehoparametrin 80%: lla potilaista ja amorolfiini 66%: lla potilaista. Olettaen, että seulonta epäonnistui 30 prosentilla potilaista, joilla oli negatiivinen sieniviljelmä, seulontaan piti valita noin 160 potilasta. Tilastolliset analyysit tehtiin SAS® 9.2-ohjelmistolla (SAS Institute Inc., Cary, N. C., Yhdysvallat).

merkitsevyystaso oli 5% kaikissa testeissä, eikä muutoksia tehty useita testejä varten.

pääasiallinen tehokkuusanalyysi tehtiin ITT-populaatiosta eli kaikista tutkimukseen otetuista ja satunnaistetuista potilaista sekä niistä, jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

z-testiä käytettiin kahden hoidon välisen eron arvioimiseen suhteessa hoidon onnistumisen ja täysin parantuneiden potilaiden osuuteen viikoilla 12, 24 ja 48.

turvallisuusjoukoksi määriteltiin kaikki satunnaistetut ja vähintään kerran hoidetut potilaat.

AEs perustui turvallisuusjoukkoon. Ne koodattiin MedDRA-version 16 mukaisesti, ja esiintyvyys taulukoitiin ensisijaisten termien ja Elinjärjestelmäluokkien mukaan hoitoryhmittäin. Turvallisuusanalyysiin sisältyi kaikkien haittavaikutusten tyypin ja esiintymistiheyden taulukointi. Tulokset tiivistettiin niiden suhteen tutkimuslääkkeisiin ja niiden vaikeusasteen (lievä, keskivaikea tai vaikea) perusteella.

analyysiin tarvittava määrä

hoitoon tarvittava määrä (NNT) on epidemiologinen mitta, jota käytetään terveydenhuollon toimenpiteiden, tyypillisesti lääkehoidon, tehokkuuden arviointiin. NNT on keskimääräinen niiden potilaiden lukumäärä, jotka tarvitsevat hoitoa yhden ylimääräisen huonon tuloksen estämiseksi (ts.niiden potilaiden määrä, jotka tarvitsevat hoitoa yhden hyödyksi verrattuna kontrolliin kliinisessä tutkimuksessa). Se määritellään absoluuttisen riskin vähentämisen käänteisenä (tarkoituksena mitata kahden hoidon tehokkuuden ero), kuten on kuvattu laupacis et al: n milestone-asiakirjassa. . NNT on hyödyllinen, jos useita hoitoja arvioidaan samalla mittaustuloksella potilailla, joilla on samanlainen lähtötilanne ja hoidon kesto . Ihanteellinen NNT on 1, jossa jokainen paranee hoidolla eikä kukaan parane ohjauksella. Mitä korkeampi NNT, sitä tehottomampi hoito.

NNT ja 95%: n Alempi/Ylempi luottamusväli saadaan yleisesti kääntämällä vaikuttavan lääkkeen absoluuttinen riskin pieneneminen lumelääkkeeseen verrattuna ja siihen liittyvät 95%: n Alempi/Ylempi luottamusväli.

tulokset

väestötiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet

kaiken kaikkiaan seulottiin 154 potilasta ja 120 potilasta satunnaistettiin johonkin hoitoon. Kaikki potilaat olivat valkoihoisia, ja naisten osuus oli suurempi kuin miesten. Molemmat ryhmät olivat homogeenisiä sukupuolen, iän ja painon suhteen, samoin kuin sairastuneiden varpaankynsien, taudinaiheuttajien ja tartunnan saaneen kohdekynsialueen prosentuaalisen osuuden suhteen. Tämä vastaa keskivaikeaa onychomycosis-populaatiota. Tutkimuspopulaation lähtötason ominaisuudet ja mykologiset tulokset on esitetty taulukossa 1.

teho

Kuva 1 raportoi tulokset, jotka on havaittu täydellisen paranemisen suhteen. Viikolla 48 parantuneita potilaita oli 21 (35, 0%) p-3051-ryhmässä ja vain 7 (11, 7%) 5%: n amorolfiiniryhmässä, mikä johti erittäin suureen tilastolliseen paremmuuteen (p < 0, 001) P-3051: n hyväksi. Viikolla 24 9 potilasta (15, 0%) P-3051-ryhmässä ja 6 potilasta (10, 0%) 5%: n amorolfiiniryhmässä oli jo parantunut. Ryhmien välinen ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0, 408) tässä vaiheessa. P-3051: llä hoidetun kynsitulehduksen täydellinen paraneminen hoidon lopussa on dokumentoitu kuvassa 2.

kuva 3 esittää hoidon onnistumisparametrissa havaitut tulokset: viikolla 48 hoidettiin onnistuneesti 35 potilasta (58, 3%) p-3051-ryhmässä ja vain 16 potilasta (26, 7%) 5%: n amorolfiiniryhmässä (p < 0.001), mikä johti P-3051: n erittäin korkeaan tilastolliseen paremmuuteen. Viikolla 24 kliinistä hyötyä osoitettiin 24 potilaalla (40, 0%) P-3051-ryhmässä ja 16 potilaalla (26, 7%) 5%: n amorolfiiniryhmässä. Ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0, 121) tässä vaiheessa.

viikon 48 tulokset osoittivat, että mykologista parannusta havaittiin kaikilla 60 potilaalla (100, 0%) P-3051-ryhmässä ja 49 potilaalla (81.7%) amorolfiiniryhmässä 5%, ja tilastollisesti merkitsevä vaikutus oli erittäin suuri (p < 0, 001) P-3051: n hyväksi. Amorolfiinin 5% ryhmässä 11: stä (18, 3%) mykologisesta epäonnistumisesta 8 / 47 (17%) oli dermatofyyttejä ja 3 / 11 (27%) Candida spp., kun taas homeet hävitettiin (2/2). Tulokset esitetään kuvassa 4.

nämä tulokset ovat myös yhdenmukaisia kahden parametrin (KOH-mikroskopian ja viljelmän) kanssa, kun ne otetaan yksittäin (tietoja ei näytetä).

viikon 24 tulokset osoittivat, että mykologista parannusta havaittiin 58 potilaalla (96, 7%) p-3051-ryhmässä ja 52 potilaalla (86, 7%) 5%: n amorolfiiniryhmässä: tässä tapauksessa ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p < 0, 05) P-3051: n hyväksi myös viikolla 24.

turvallisuus

yhdelläkään kummankaan ryhmän potilaista ei ollut vakavaa haittavaikutusta, voimakasta haittavaikutusta, hoitoon liittyvää haittavaikutusta tai muuta sellaista haittavaikutusta, joka olisi johtanut hoidon lopulliseen keskeyttämiseen. Yksi potilas (1.6%) p-3051-ryhmässä, jossa hoito keskeytettiin tilapäisesti oikean jalan vamman vuoksi. Koska kummankaan ryhmän yhdelläkään potilaalla ei raportoitu vakavia tai hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, jotka olisivat johtaneet tutkimuslääkkeiden väliaikaiseen tai lopulliseen lopettamiseen, on mahdollista vahvistaa, että molemmat hoidot olivat hyvin siedettyjä ilman turvallisuusriskiä.

NNT-analyysi pm1125

koska PM1125-PM1125 ei sisältänyt plaseboryhmää, plasebovaikutuksen ”putatiivinen” estimaatti laskettiin käyttäen taulukossa 2 raportoiduista vehikkelikontrolloiduista tutkimuksista (ilman P-3051: tä) kerättyjä tietoja . Yhdistettyä arviota paranemisnopeudesta ajoneuvoryhmässä (2, 11%), joka saatiin yhdistämällä viisi tutkimusta, käytettiin historiallisena kantaja-ainekontrolliryhmänä.

nnts-arvot, jotka on laskettu käyttäen täydellisiä cure-tietoja, esitetään taulukossa 3. NNT: n tiedot osoittavat selvästi, että P-3051 on lähes 4 kertaa tehokkaampi kuin amorolfiini 5%. Toisin sanoen, vaikka on tarpeen hoitaa vain 3 potilasta P-3051 saada keskimäärin 1 parannuskeinoa, on hoidettava 11 potilasta amorolfiini 5% saada samat kliiniset tulokset. Lisäksi nonoverlapping 95%: n luottamusväli osoittaa, että P-3051 on tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin amorolfiini 5%.

NNT-analyysi aiemmissa RCT-eurooppalaisissa tutkimuksissa

tehtiin lisäanalyysi, jossa verrattiin Baran et al-tutkimuksen keskeisistä tutkimuksista kerättyjä tietoja. (P-3051 pivotal trial), Gupta et al. ja Elewski et al. (amorolfiini 5% viitearvona laskettuna testilääkkeen lumelääkkeellä ja terbinafiini-kynsiliuoksella). Nnts-arvot, jotka on laskettu keskeisten tutkimusten täydellisillä parannustiedoilla, esitetään taulukossa 4.

NNT: n tiedot osoittavat selvästi, että P-3051 on lähes 6 kertaa tehokkaampi kuin amorolfiini 5% täydellisessä parantumisessa. Nonoverlapping 95%: n luottamusvälit osoittavat, että P-3051 on tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin amorolfiini 5%. Lisäksi P-3051 näyttää olevan kliinisesti parempi kuin tavallinen liukenematon siklopiroksi 8% formulaatio.

Keskustelu

tässä kliinisessä tutkimuksessa verrattiin kahta Euroopassa yleisimmin käytettyä paikallista hoitoa onychomykoosin hoidossa, P-3051: tä (ciclopirox 8% nail hydrolacquer) ja amorolfiinia 5%.

vaikka rohkaisevia tuloksia oli jo saatu in vitro-ja in vivo-tutkimuksissa HPCH-tekniikalla, P-3051: n aktiivisempi permeaatio verrattuna amorolfiiniin, näiden kahden yhdisteen välinen vertaileva kliininen tutkimus puuttui edelleen, ja tästä syystä se on tehty.

sienilääkkeiden arvioinnissa objektiiviseksi riippumattomaksi päätetapahtumaksi valittiin mykologinen hoito . Tässä kliinisessä tutkimuksessa hoidettiin suuri kirjo kynsipatogeeneja, mikä paljasti sekä P-3051: n että 5%: n amorolfiinivaikutuksen mykologisiin löydöksiin 24.hoitoviikkoon asti. Seuraavien 6 hoitokuukauden aikana p-3051: n antifungaalinen vaikutus lisääntyi 100%: iin, kun siirryttiin negatiiviseen viljelmään ja Koh-mikroskopiaanalyysiin, mikä vahvisti P-3051: n antifungaalisen aktiivisuuden, kuten Baran ym.ovat jo osoittaneet. .

toisaalta amorolfiinin vaikutus oli suurimmillaan 24 viikon kohdalla, mutta yllättäen sen antifungaalinen vaikutus väheni 48 hoitoviikon jälkeen.

tämä ongelma selittyy sillä, että amorolfiinille resistenttejä kantoja esiintyy 5% ja että sienet eivät tunnetusti siedä siklopiroksia tai ole resistenttejä siklopiroksille, mikä johtuu todennäköisesti sen monista vaikutusmekanismeista; tämä seikka saattaa osaltaan vähentää relapsien määrää P-3051-ryhmässä verrattuna amorolfiini 5% – ryhmään, koska jälkimmäisessä tapauksessa on mahdollista valita lääkkeille resistenttejä kantoja.

48 viikon hoidon jälkeen jopa 5%: n amorolfiinin kliininen teho parani hieman verrattuna 6 kuukauden hoidon jälkeen saatuihin tuloksiin. Tämä havainto on vastoin asiantuntijoiden suosituksia, mikä viittaa siihen, että hoidon pituus paikallisilla lääkkeillä lievässä tai keskivaikeassa onychomykoosissa ei saisi olla alle 1 vuosi. Ehdotettiin jopa, että hoidon keston pidentäminen 18 kuukauteen voisi tuottaa paremman kliinisen tuloksen, joka kuvastaa todellista kynsien patologiaa .

kokemuksemme mukaan seuraavien 24 hoitoviikon aikana odotettavissa oleva kliininen lisähyöty, joka liittyy kynnen normaaliin kasvuun, näytti olevan lähes nolla mahdollisen pahenemisvaiheiden tai resistenssin vuoksi.

tässä tutkimuksessa amorolfiinin teho 5% kynsilakalla (täydellinen paranemisprosentti noin 12%) on kuitenkin suurempi kuin elewski et al-tutkimuksessa annetut tulokset. (jossa täydellinen paranemisprosentti oli 0, 96%) ja oleellisesti Yhdenmukainen Paul et al: n tutkimuksesta saatujen tietojen kanssa. (12.7%).

P-3051: n tässä tutkimuksessa osoittama teho edelliseen keskeiseen tutkimukseen verrattuna voisi viitata lähtötilanteen populaatioon lievempien kynsipatogeeni-infektioiden osalta.

siksi ei ole yllättävää, että korkeampi teho raportoitiin kriteereillä, jotka ovat vähemmän rajoittavia mutta varmasti lähempänä taudin päivittäistä hoitoa.

tässä P-3051: n ja amorolfiinin 5%: n välillä tehdystä tutkimuksesta saadut tulokset eivät ole odottamattomia. Itse asiassa NNT-analyysin vertailu osoitti, että P-3051: n kliininen teho oli parempi kuin amorolfiinin 5%, 4-6 kertaa.

sekä P-3051 että amorolfiini 5% olivat hyvin siedettyjä, mikä vahvistaa erinomaisen turvallisuusprofiilin.

johtopäätös

tämän vertailevan kliinisen tutkimuksen tulokset verrattuna amorolfiiniin 5% ja edellisen keskeisen tutkimuksen verrattuna siklopiroksin liukenemattomaan formulaatioon 8% johtivat siihen, että P-3051: tä pidettiin tehokkaimpana paikallisesti käytettävänä lääkkeenä lievän tai keskivaikean onykoosin hoidossa.

sen teho, joka eroaa amorolfiinin tehosta 5%, säilyy pitkällä aikavälillä ciclopiroksin hyvin dokumentoidulla kyvyllä, joka ei aiheuta sieniresistenssiä.

tästä syystä P-3051: tä tulisi pitää kultakantana onychomykoosin paikallishoidossa.

kuittaus

tätä hanketta rahoitti Polichem SA, joka suunnitteli ja toteutti tutkimuksen, keräsi tiedot, suoritti tiedonhallinnan, data-analyysin ja tietojen tulkinnan.

eettinen lausunto

asiaa käsittelevät institutionaaliset Arviointilautakunnat/riippumattomat eettiset komiteat tarkastelivat ja hyväksyivät tutkimuksen, ja se toteutettiin helmikuun 2012 ja kesäkuun 2014 välisenä aikana noudattaen hyviä kliinisiä käytäntöjä (CPMP/ICH/135/95), Helsingin julistusta ja sen myöhempiä muutoksia sekä kansallisia säännöksiä.

tiedonanto

kenelläkään kirjoittajista ei ole kytköksiä mihinkään järjestöön tai yhteisöön, jolla olisi taloudellisia tai ei-taloudellisia intressejä (kuten henkilökohtaiset tai ammatilliset suhteet, kytkökset, tietämys tai uskomukset) lehdessä käsitellyn Aineiston tai aineiston osalta.

tekijän yhteystiedot

artikkeli / julkaisutiedot

Copyright / Drug dose / Disclaimer

Copyright: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millään sähköisellä tai mekaanisella tavalla, mukaan lukien valokopiointi, tallennus, mikrokopiointi tai mikään Tietojen tallennus-ja hakujärjestelmä ilman julkaisijan kirjallista lupaa.
Lääkeannos: Kirjoittajat ja julkaisija ovat tehneet kaikkensa varmistaakseen, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja-annokset ovat julkaisuhetkellä voimassa olevien suositusten ja käytäntöjen mukaisia. Meneillään olevan tutkimuksen, hallituksen säännösten muutosten sekä lääkehoidosta ja lääkereaktioista kertovan jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset käyttöaiheiden ja annostuksen muutokset sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää, kun suositeltu aine on uusi ja / tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: tämän julkaisun sisältämät lausunnot, lausunnot ja tiedot ovat ainoastaan yksittäisten kirjoittajien ja avustajien lausuntoja, eivät kustantajien ja julkaisijan(julkaisijoiden) lausuntoja. Mainosten tai/tai tuoteviitteiden esiintyminen julkaisussa ei takaa, vahvista tai hyväksy mainostettuja tuotteita tai palveluita tai niiden tehokkuutta, laatua tai turvallisuutta. Julkaisija ja toimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilöihin tai omaisuuteen kohdistuvasta vahingosta, joka johtuu ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista, joihin sisällössä tai mainoksissa viitataan.