Chuvashin polysytemia VHLR200W-mutaation heterotsygoottietu voi olla suoja anemiaa vastaan

Posted on by admin

Abstrakti

ituradan funktion menetys VHLR200W-mutaatio on yleinen Tšuvashiassa, Venäjällä ja esiintyy muualla maailmassa. VHLR200W-homotsygooteilla on kohonneet hypoksian inducible factor (HIF) -1-ja HIF-2-tasot, kohonnut hemoglobiinipitoisuus, tromboosialttius ja varhainen kuolleisuus. Koska mutaatio on peräisin muinaisesta alkuperästä, oletimme, että on olemassa heterotsygootti etu. Tutkimuksessa tutkittiin 34 vhlr200w-heterotsygoottia ja 44 yli 35-vuotiasta kontrollia Tšuvassiasta, Venäjältä. Anemiaksi määriteltiin miesten alle 130 g/L ja naisten alle 120 g/L hemoglobiini. Lievää anemiaa oli 15%: lla vhlr200w-heterotsygooteista ja 34%: lla kontrolleista, joilla ei ollut mutatoitunutta VHL-alleelia. Monimuuttujalogistisella regressiolla anemian todennäköisyys väheni arviolta 5, 6-kertaiseksi vhlr200w–heterotsygooteilla verrokkeihin verrattuna (95% luottamusväli 1, 4-22, 7; P=0.017). Yhteenvetona voidaan todeta, että vhlr200w: n heterotsygoottisuus voi antaa suojan anemialta; tällainen suoja voisi selittää tämän mutaation pysyvyyden.

Johdanto

von Hippel Lindau-geenin (VHL) r200w-mutaatio esiintyy samassa haplotyypissä lähes kaikilla rodullisesti ja etnisesti heterogeenisillä henkilöillä, mikä viittaa siihen, että mutaatio on saattanut saada alkunsa perustajasta ennen ihmisrotujen erilaisuutta.1 on vain yksi raportoitu poikkeus tämän geneettisen yhteyden.2 Homotsygositeetti vhlr200w on vastuussa Chuvash polysytemia, ensimmäinen tunnustettu synnynnäinen häiriö lisätyn hypoksia tunnistus.3 Tšuvassin polysytemia on yleinen Venäjän federaatioon kuuluvassa Tšuvassin Tasavallassa4 ja Italialle kuuluvalla Ischian saarella; 5 tautia esiintyy myös muualla maailmassa.2,6 Tšuvassin polysytemialle on ominaista HIF-1α: n ja HIF-2α: n lisääntynyt pitoisuus ympäristön happiolosuhteissa 3,7 ja useiden HIF: n kohdegeenien säätely.3,8,9 kliinisiin oireisiin kuuluvat alhaisempi systeeminen verenpaine, kohonnut keuhkovaltimopaine ja muut muutokset keuhkojen verisuonifysiologiassa, suonikohjut, nikamien ja maksan hemangioomat, pienemmät valkosolujen ja verihiutaleiden määrät, suurentuneet seerumin tulehdussytokiinipitoisuudet, muutokset plasman tiolipitoisuuksissa, valtimo-ja laskimotromboosi, suuret vuotojaksot, aivoverisuonitapahtumat ja ennenaikainen kuolleisuus. Toisin kuin von Hippel Lindaun syöpäalttiustaudissa, tälle oireyhtymälle tyypillisiä pahanlaatuisia kasvaimia ei ole löydetty, eikä kohonnutta syöpäriskiä ole osoitettu.8-13

koska VHLR200W-homotsygoottien valinta on negatiivinen, mutaatioon pitäisi liittyä jonkinlainen heterotsygoottien etu, vaikkakin vähäinen. Heterotsygoottisuuden vaikutusta VHLR200W: lle ei kuitenkaan tunneta. Vain harvoja vhlr200w-heterotsygoottisuuteen liittyviä polysytemiatapauksia on raportoitu.2,6,14 yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui 9 Chuvash VHLR200W-heterotsygoottia ja 77 Chuvash-osallistujaa, joilla oli normaalit VHL-alleelit, vhlr200w-heterotsygooteilla oli merkitsevästi alhaisempi systeeminen verenpaine ja korkeammat seerumin PAI-1-pitoisuudet. Lisäksi, vaikka yksikään vhlr200w-heterotsygootti ei ollut polysyteeminen, keskimääräinen hemoglobiinipitoisuus oli korkeampi 4 g/L, mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.8

tässä tutkimuksessa selvitettiin prospektiivisesti, onko vhlr200w: n heterotsygooteilla havaittavia fysiologisia ja kliinisiä eroja yksilöihin, joilla ei ole mutatoitunutta VHL-alleelia, ja jos tällaisia eroja on, sen selvittämiseksi, voivatko ne olla heterotsygoottien etu. Olemme aiemmin etsineet mahdollista suojaa vhlr200w heterotsygootit raskausmyrkytys, merkittävä syy äidin sairastuvuus ja kuolleisuus, joka liittyy dysregulation HIF-1-säännelty VEGF, mutta tämä ei ole validoitu (Gordeuk et al., julkaisemattomat tiedot, 2011). Tässä tutkimuksessa selvitimme vhlr200w: n heterotsygoottisuuden vaikutusta anemiaan muuten valitsemattomassa Chuvashin näytteessä. Oletimme, että tunnistaminen tahansa vhlr200w heterotsygootti etu voisi viitata mahdollisia etuja krooninen augmentation HIFS farmakologiset aineet, kuten estäjät PHDs.15,16

suunnittelu ja menetelmät

Tutkimustavoite

tutkimuksen tavoitteena oli verrata yli 35-vuotiaiden vhlr200w-heterotsygoottien ryhmän sekä vastaavan määrän kontrolleja, joilla ei ollut mutatoitunutta VHL-alleelia Venäjän federaation Tšuvassin tasavallassa. Budjettirajoitukset rajoittivat tutkimuksen Alle 80 tutkimukseen osallistuneeseen.

Tutkimusprotokolla

Howardin yliopiston Institutional Review Board hyväksyi tutkimuksen ja kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Tutkimus tehtiin Venäjän federaation Tšuvassien autonomisessa tasavallassa, joka sijaitsee noin 650 kilometriä Moskovasta kaakkoon Volga-joen varrella. Yli 35-vuotiaat vhlr200w-heterotsygootit tunnistettiin tutkimalla Tšuvassista polysytemiaa sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen perheenjäseniä. Lisäksi samalla Tšuvassian maantieteellisellä alueella sijaitsevasta yhteisöstä rekisteröitiin muuttumattomia, toisiinsa liittymättömiä tarkastuksia, jotka koskivat myös Tšuvassitaustaa sekä samankaltaista ikä-ja sukupuolijakaumaa, ilman että heidän terveydentilastaan oli aiemmin tietoa. Tutkimukseen osallistuneille, jotka olivat tavanomaisessa terveydentilassaan, oli ominaista sairaushistoria, fyysinen tutkimus mukaan lukien verenpaine ja paino, ja laboratoriokokeet ääreisverestä.

laboratoriomenetelmät

täydellinen verenkuva suoritettiin automaattisella analysaattorilla (Sysmex XT 2000i, Sysmex Corporation, Kobe, Hyogo, Japani). Seerumin ferritiinipitoisuus määritettiin entsyymi-immunomäärityksellä (Ramco Laboratories Inc., Stafford, TX, Yhdysvallat). VEGF-pitoisuus plasmassa sekä erytropoietiinin ja liukoisen transfriinireseptorin pitoisuus seerumissa määritettiin entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) (R& D Systems, Minneapolis, MN, USA). Plasman PAI-1-pitoisuuden määritti myös ELISA (Innovative Research, Inc., Novi, MI, Yhdysvallat). Seerumin hepsidiinipitoisuus mitattiin kompetitiivisella ELISA-menetelmällä edellä kuvatulla tavalla.17 Vhlr200w: n genotyypin määritys suoritettiin PCR: llä, kuten aiemmin on kuvattu.8

tilastot

ensisijainen tutkimusvertailu tehtiin vhlr200w-heterotsygoottien ja genotyyppisesti normaalien koehenkilöiden välillä. Jatkuvien muuttujien analyysi tehtiin oppilaan t-testillä (normaalin muunnoksen jälkeen) tai analysoimalla varianssia merkittävien kovariaattien oikaisulla. Kategoristen muuttujien analysointi tehtiin Pearsonin χ2-testillä tai logistisella regressiolla, johon tehtiin mukautuksia muiden merkittävien muuttujien osalta. Vääristyneet jatkuvat muuttujat log-muunnettiin likimääräiseksi normaalijakaumaksi. Analyysit tehtiin Stata 10.1: llä (StatCorp., College Station, TX, Yhdysvallat).

rahoittajan rooli

Amgen auttoi tutkimuksen suunnittelussa, mutta tohtori Gordeukilla oli täysi vastuu tutkimuksen toteuttamisesta ja johtamisesta, aineiston keräämisestä, hallinnoinnista ja tulkinnasta sekä käsikirjoituksen kirjoittamisesta.

tulokset ja keskustelu

tutkimukseen osallistuneiden kliiniset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 VHL: n genotyypin mukaan. MCV: n keskiarvo oli pienempi vhlr200w-heterotsygooteilla (P=0, 033) ja valkosolujen määrä suurempi (P=0, 036). Seerumin ferritiinipitoisuudet olivat samanlaiset vhlr200w-heterotsygooteilla ja kontrolleilla. Hemoglobiinipitoisuuden keskiarvo (keskihajonta) oli vhlr200w-heterotsygooteilla 134 (14) g/L ja kontrolleilla 128 (16) g/L ilman mutatoitunutta VHL-alleelia (P=0, 10). Tutkimuksen otoskoko 78 on teho 0, 50 havaita havaittu 6 g/L ero hemoglobiinipitoisuus välillä vhlr200w heterotsygoottien ja kontrollien merkitsevyys tasolla p<0, 05. 170 näytteen koolla olisi tällaisen eron havaitsemiseen 0,8 ja 230 näytteen koolla 0,9.

käyttäen Maailman terveysjärjestön hemoglobiinin määritelmää (alle 130 g/L miehillä ja alle 120 g/L naisilla) 18 20 (26%) tutkimuksen 77 osallistujasta oli aneemisia (Taulukko 2) ja esiintyvyys sukupuolen mukaan oli 15 (32%) 47 naisesta ja 5 (17%) 30 miehestä. Anemia oli lievä ja siihen liittyi MCHC-arvon (P=0, 002), ferritiinipitoisuuden (P=0, 007) ja hepsidiinipitoisuuden (P=0, 009) laskua ja erytropoietiinipitoisuuden nousua (P=0, 06; Taulukko 3), mikä viittaa siihen, että anemia on saattanut liittyä pääasiassa raudanpuutteeseen.

Taulukko 1.Tutkimukseen osallistuneiden kliiniset ominaisuudet VHL-genotyypin mukaan.*

anemian esiintyvyys oli 15% vhlr200w-heterotsygooteilla ja 34% verrokeilla (P=0, 061 Pearsonin χ-testin mukaan). Logistisessa regressioanalyysissä, jossa otettiin huomioon ikä, sukupuoli sekä iän ja sukupuolen välinen vuorovaikutus, anemian arvioitu todennäköisyys oli 5, 6 kertaa pienempi vhlr200w-heterotsygooteilla kuin verrokeilla (95%: n luottamusväli 1, 4–22, 7; P=0, 017). Anemiaa sairastavista 5 vhlr200w-heterotsygootista yhden 39-vuotiaan naisen seerumin ferritiinipitoisuus oli 6 µg/l ja hepsidiinin 2,5 ng/mL, mikä viittaa raudanpuutteeseen, ja 3 naisella ja yhdellä miehellä oli selittämätön anemia. Anemiaa sairastavista 15 kontrollista kuudella 53-vuotiaalla tai sitä nuoremmalla naisella seerumin ferritiinipitoisuus oli alle 20 µg/l ja hepsidiinipitoisuus alle 21 ng/mL, mikä viittaa raudanpuutteeseen. Kahdella kontrolliryhmään kuuluneella miehellä oli alkoholin vaikutuksen mukaisia muutoksia (makrosytoosi ja aiempi alkoholinkäyttö), yhdellä Alle 60-vuotiaalla miehellä ja neljällä naisella oli selittämätön anemia ja yhdellä yli 65-vuotiaalla miehellä ja kahdella naisella oli muutoin selittämätön anemia (jota yleisesti kutsutaan vanhusten selittämättömäksi anemiaksi). Näin ollen tämä tutkimus viittaa siihen, että toisin kuin homotsygoottisuuden haitalliset vaikutukset Vhlr200w: lle Chuvashin polysytemian muodossa, vhlr200w: n heterotsygoottisuus voi johtaa suojaan anemialta. Tietojemme perusteella tätä suojamekanismia voidaan soveltaa raudanpuuteanemiaan ja anemiaan yleensä; onko sillä merkitystä erityisesti tulehduksen anemiaan tai vanhusten anemiaan, ei tässä suhteellisen pienessä tutkimuksessa voida vastata. Näitä kysymyksiä voitaisiin kuitenkin käsitellä laajemmassa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa ja kokeissa, joissa käytettiin tšuvassin polysytemian hiirimallia.7

Taulukko 2.Tutkimukseen osallistuneiden kliiniset ominaisuudet anemian esiintymisen tai puuttumisen mukaan (hemoglobiini <130 g/dL miehiä, <120 g/dL naisia).*

näyttää mahdolliselta, että VHLR200W-heterotsygooteilla havaittu pienempi anemiariski saattaa johtua NORMOXIAN HIF-aktiivisuuden lievästä lisääntymisestä. HIF-transkriptiotekijöiden tiedetään säätelevän erytropoietiinia, plasminogeeniaktivaattorin estäjä-1: tä, transferriinireseptoria ja verisuonten endoteelin kasvutekijää sekä säätelevän hepsidiiniä alaspäin.19,20 näiden tuotteiden pitoisuudet merkittävien kovariaattien oikaisemina on esitetty taulukossa 3. Transferriinireseptoripitoisuudet olivat suurempia (P=0, 026) ja suuntaus kohti suurempaa verisuonten endoteelikasvutekijää (P=0.14) ja erytropoietiinipitoisuudet (P=0, 18) vhlr200w-heterotsygoottien joukossa. Hepsidiinipitoisuudet eivät poikenneet VHL-genotyypin mukaan. Vaikka tässä tutkimuksessa ei havaittu merkitseviä eroja kiertävien erytropoietiinipitoisuuksissa vhlr200w-heterotsygoottien ja VHL-tyypin kontrolliryhmien välillä, on näyttöä siitä, että HIFs stimuloi erytropoieesia suoraan erytropoietiinipitoisuudesta riippumatta, sillä vhlr200w-homotsygoottiproteiinien progenitoreiden vaste erytropoietiiniin lisääntyy.3, 21 hiirimallista saadut todisteet viittaavat siihen, että sen lisäksi, että HIF edistää erytropoietiini-ja transferriinireseptoriekspressiota ja hepsidiini-ekspressiota alaspäin säätelevä HIF todennäköisesti myös stimuloi erytropoieesia raudasta riippuvaisella mekanismilla, joka on vielä määrittelemättä.22

Taulukko 3.HIF-säädeltyjen geenien tuotteet tutkimukseen osallistuneilla VHL-genotyypin mukaan.*

tutkimuksen rajoituksena on pieni otoskoko. Jotta voidaan vahvistaa nykyiset havainnot ja tunnistaa muita mahdollisesti hienovaraisia hyötyjä heterotsygoottisesta tilasta autosomaalisesti resessiivisessä sairaudessa, tarvitaan suuremman kohortin tutkimus. Toinen mahdollinen haittapuoli on se, että anemian yleisyys näyttää tässä tutkimuksessa suurelta. Tietoa aikuisten hematologisesta tilasta Venäjällä yleensä tai erityisesti Tšuvassiassa on niukasti. Aiemmin julkaistussa chuvashiasta peräisin olevassa tutkimuksessamme 8 anemian esiintyvyys yhteisön aikuiskontrolleissa oli samankaltainen kuin tässä tutkimuksessa (24% kaiken kaikkiaan,34% naisilla, 14% miehillä) (V. Gordeuk, julkaisemattomia havaintoja, 2011).

yhteenvetona voidaan todeta, että anemialta suojaava taso saattaa selittää heterotsygoottien edun VHLR200W-alleelille huolimatta homotsygoottien korkeasta kuolleisuudesta. Lisäksi tässä esitetyt tiedot viittaavat siihen, että lievä HIF-1-ja HIF-2-signaloinnin lisääntyminen normoxiassa ei vaaranna erytropoieettista aktiivisuutta normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa siinä määrin, että se muuttaisi huomattavasti hemoglobiinipitoisuutta terveillä Tšuvashin heterotsygooteilla. Kun patologinen loukkaus kuitenkin lisää erytropoieesin kysyntää, heterotsygoottien HIFS: n voimistunut signalointi voi lisätä erytropoieesia havaittavassa määrin, mikä johtaa joko anemian ehkäisyyn tai paranemiseen. Siten, kumulatiivinen vaikutus vhlr200w heterotsygosity voi tarjota jonkin verran suojaa anemia, joka saattaa varaa etu ylläpitää tai jopa lisätä taajuus tämän geneettisen polymorfismin ihmisillä. Lisäksi löydöksemme viittaavat siihen, että HIF-α-pitoisuuden nostaminen PHDs: n farmakologisella estolla ihmisellä voi olla turvallinen keino nostaa erytropoietiinipitoisuutta anemian korjaamiseksi ja ehkäisemiseksi ja/tai aiheuttaa muita hypoksisen vasteen mahdollisesti hyödyllisiä piirteitä.15

alaviitteet

  • Rahoitus: kansallisen sydän -, keuhko-ja veri-instituutin (VRG) ja vähemmistöjen terveyttä käsittelevän tutkimuslaitoksen myöntämä avustus n. UH1-HL03679-05, AMG: n myöntämä avustus ja NIH: n myöntämä avustus n. 1 R01 HL079912-01 (VRG) ja R01 HL50077-14 (JTP).
  • laatijat ja Julkaisijattiedot kirjoittajiksi lueteltujen henkilöiden panoksista ja kiitoksina annetut tiedot ovat saatavilla tämän asiakirjan koko tekstin kanssa osoitteessa www.haematologica.org.
  • tekijöiden toimittamat taloudelliset ja muut tiedot ICMJE: tä käyttäen (www.icmje.org) kilpailevien intressien julkistamisen Yhdenmukainen muoto on saatavilla myös osoitteessa www.haematologica.org.
  • sai 7. huhtikuuta 2011.
  • tarkistus saatiin 11. toukokuuta 2011.
  • Hyväksytty 16. Toukokuuta 2011.
  1. Liu E, Percy MJ, Amos CI, Guan Y, Shete S, Stockton DW. VHL 598c&gt;T-mutaation maailmanlaajuinen levinneisyys viittaa yhteen perustapahtumaan. Verenkierto. 2004; 103(5):1937-40. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2003-07-2550Google Scholar
  2. Cario H. Childhood polysytemias/erythrocytoses: classification, diagnosis, clinical presentation, and treatment. Ann Hematol. 2005; 84(3):137-45. PubMedhttps://doi.org / 10.1007 / s00277-004-0985-1Google Scholar
  3. Ang So, Chen H, Hirota K, Gordeuk VR, Jelinek J, Guan Y. Hapen homeostaasin häiriöt ovat synnynnäisen Chuvashin polysytemian taustalla. Nat Genet. 2002; 32(4):614-21. PubMedhttps://doi.org / 10.1038 / ng1019Google Scholar
  4. Polyakova LA. Familiaalinen erytrosytoosi Chuvashin ASR: n asukkaiden keskuudessa. Problemi Gematologii I perelivaniya Krovi. 1974; 10:30-6. Google Scholar
  5. Perrotta s, Nobili B, Ferraro M, Migliaccio C, Borriello A, Cucciolla V. Von Hippel-Lindau-riippuvainen polysytemia on endeeminen Ischian saarella: identification of a novel cluster. Verenkierto. 2006; 107(2):514-9. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / veri-2005-06-2422Google Scholar
  6. Percy MJ, McMullin MF, Jowitt SN, Potter M, Treacy M, Watson WH, Lapin TR. Chuvash-tyyppinen synnynnäinen polysytemia 4: ssä aasialaisten ja länsieurooppalaisten sukujuurien perheessä. Verenkierto. 2003; 102(3):1097-9. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-10-3246Google Scholar
  7. Hickey MM, Lam JC, Bezman NA, Rathmell WK, Simon MC. von Hippel-Lindaun mutaatio hiirillä palauttaa Tšuvassin polysytemian hypoksiaa indusoivan tekijä 2alpha-signaloinnin ja pernan erytropoieesin välityksellä. J Clin Invest. 2007; 117(12):3879-89. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1172 / JCI32614Google Scholar
  8. Gordeuk VR, Sergueeva AI, Miasnikova GY, Okhotin D, Voloshin Y, Choyke PL. Synnynnäinen häiriö hapen tunnistus: yhdistys homotsygoottinen Chuvash polysytemia VHL mutaatio tromboosin ja verisuonten poikkeavuuksia, mutta ei kasvaimia. Verenkierto. 2004; 103(10):3924-32. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2003-07-2535Google Scholar
  9. Bushuev VI, Miasnikova GY, Sergueeva AI, Polyakova LA, Okhotin D, Gaskin PR. Endoteliini-1, verisuonten endoteelin kasvutekijä ja systolinen keuhkovaltimopaine potilailla, joilla on Chuvashin polysytemia. Haematologica. 2006; 91(6):744-9. PubMedGoogle Scholar
  10. Sergueeva AI, Miasnikova GY, Okhotin DJ, Levina AA, Debebe Z, Ammosova T. Elevated homocysteine, glutathione and cysteinylglycine concentrations in patients homozygous for the Chuvash polycythemia VHL mutation. Haematologica. 2008; 93(2):279-82. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.11851Google Scholar
  11. Smith TG, Brooks JT, Balanos GM, Lappin TR, Layton DM, Leedham DL. Mutation of von Hippel-Lindau tumour suppressor and human cardiopulmonary physiology. PLoS Med. 2006; 3(7):e290. PubMedhttps://doi.org/10.1371 / lehti.pmed.0030290Google Scholar
  12. Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM. Ihmisen metabolian säätely hypoksiaa aiheuttavan tekijän avulla. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(28):12722-7. PubMedhttps://doi.org/10.1073 / pnas.1002339107google Scholar
  13. Niu X, Miasnikova GY, Sergueeva AI, Polyakova LA, Okhotin DJ, Tuktanov NV. Sytokiiniprofiilien muutokset Tšuvassin polysytemiaa sairastavilla potilailla. Olen Hematol. 2008; 84:74-8. Google Scholar
  14. Pastore YD, Jelinek J, Ang s, Guan Y, Liu E, Jedlickova K, Krishnamurti L, Prchal JT. VHL-geenin mutaatiot sporadisessa ilmeisesti synnynnäisessä polysytemiassa. Verenkierto. 2003; 101(4):1591-5. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2002-06-1843Google Scholar
  15. Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P, Chou J, Schmieder RE, Gunzler V, Eckardt KU. Prolyylihydroksylaasien inhibitio lisää erytropoietiinin tuotantoa ESRD: ssä. J Am Soc Nefrol. 2011; 21(12):2151-6. Google Scholar
  16. Minamishima YA, Kaelin WG. Maksan EPO-synteesin uudelleenaktivointi hiirillä PHD: n häviämisen jälkeen. Tiede. 2010; 329(5990):407. PubMedhttps://doi.org/10.1126 / science.1192811google Scholar
  17. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidinille. Verenkierto. 2008; 112(10):4292-7. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blood-2008-02-139915GOOGLE Scholar
  18. WHO Technical Report Series. 1968. Google Scholar
  19. Liao H, Hyman MC, Lawrence DA, Pinsky DJ. Molecular regulation of the PAI-1 geeni by hypoksia: contributions of Egr-1, HIF-1ALPHA, and C/EBPalpha. FASEB J. 2007; 21(3):935-49. PubMedhttps://doi.org / 10.1096 / fj.06-6285comgoogle Scholar
  20. Semenza GL. Hapen homeostaasin säätely hypoksian indusoituvalla tekijällä 1. Fysiologia (Bethesda). 2009; 24:97-106. PubMedhttps://doi.org/10.1152 / physiol.00045.2008 Google Scholar
  21. Yoon D, Okhotin DV, Kim B, Okhotina Y, Okhotin DJ, Miasnikova GY. Kiinteiden elinten suurentunut koko Chuvashin polysytemiapotilailla ja hiirillä, joilla on muuttunut HIF-1alpha ja HIF-2ALPHA. J Mol Med. 2010; 88(5):523-30. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1007/s00109-010-0599-0Google Scholar
  22. Yoon D, Pastore YD, Divoky V, Liu E, Mlodnicka AE, Rainey K. Hypoxia-inducible factor-1 deficiency results in dys-regulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse development. J Biol Chem. 2006; 281(35):25703-11. PubMedhttps://doi.org/10.1074/jbc.M602329200Google Scholar

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.