CHOP on monikäyttöinen transkriptiotekijä ER-stressivasteessa

Abstrakti

avautumattomien proteiinien kertyminen endoplasmaiseen retikulumiin (er) aiheuttaa er-stressiä. ER homeostaasin palauttamiseksi soluilla on erittäin erityinen ER-laadunvalvontajärjestelmä, jota kutsutaan unfream-proteiinivasteeksi (UPR). Jos kyseessä on pitkäaikainen ER-stressi tai UPR-toimintahäiriö, apoptoosi-merkinanto aktivoituu. Tämä ER stressin aiheuttama apoptoosi on yhdistetty useiden konformaatiosairauksien patogeneesiin. CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) indusoituu ER-stressissä ja välittää apoptoosia. Gotoh-ryhmän viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CHOP-reitti on mukana myös ER-stressin aiheuttamassa sytokiinituotannossa makrofageissa. CHOP: n monikäyttöisiä rooleja ER-stressivasteessa käsitellään jäljempänä.

endoplasmisen retikulumin (ER) stressin laukaisevat monet fysiologiset ja patofysiologiset olosuhteet, mukaan lukien glukoosin nälkiintyminen, glykoproteiinien misglykosylaatio, ER lumenin aiheuttama kalsiumin puute, kohonnut proteiinisynteesi ja eritys sekä epäonnistuminen proteiinin kokoontumisessa, kuljetuksessa tai hajoamisessa (1). Vastauksena tällaisiin olosuhteisiin solut reagoivat ER-toimintahäiriöön adaptiivisen reitin kautta, jota kutsutaan er-stressivasteeksi ja jota välittävät kolmentyyppiset er-transmembraanireseptorit.: proteiinikinaasi-RNA: ta muistuttava ER-kinaasi (PERK), aktivoiva transkriptiotekijä 6 (ATF6) ja inositolia vaativa entsyymi 1 (IRE1) (Fig. 1). Stressittömissä olosuhteissa kaikki kolme ER-stressireseptoria säilyvät inaktiivisessa tilassa, koska ne ovat yhteydessä er chaperone immunoglobuliini raskasketjua sitovaan proteiiniin (BIP; tunnetaan myös nimellä GRP78). Kun avautumattomat proteiinit kerääntyvät, BiP irtoaa reseptoreista, mikä johtaa niiden aktivoitumiseen ja käynnistää ER-stressivasteen (2). ER-stressireaktio koostuu kolmesta pääväylästä: (i) translationaalinen vaimennus er-proteiinisynteesin moduloimiseksi EIF2A: n PERK-indusoimalla fosforylaatiolla; (ii) geeniekspressio ER luminal-esiliinojen, kuten BiP/GRP78: n ja GRP94: n, ja muiden komponenttien indusoimiseksi proteiinin laskostumiskyvyn lisäämiseksi; ja (iii) er-liittyvä hajoaminen avautumattomien proteiinien poistamiseksi ER: stä. Kuitenkin, jos ER stressi jatkuu tai pahenee, ER stressi signaling näyttää siirtyä pro-survival pro-apoptosis (3-5). ER stressin aiheuttama apoptoosi välittyy myös edellä mainittujen kolmen reseptorin välityksellä, ja se on viime aikoina yhdistetty erilaisiin konformaatiosairauksiin, kuten hermoston rappeumasairauksiin, iskeemisiin sairauksiin ja diabetes mellitukseen (5, 6).

transkriptiotekijä CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) raportoitiin ensimmäisen kerran molekyylinä, joka osallistui ER-stressin aiheuttamaan apoptoosiin (4, 7). CHOP-ekspressio on alhainen ei-stressaantuneissa olosuhteissa, mutta sen ilmentyminen kasvaa huomattavasti vastauksena ER-stressiin IRE1 -, PERK-ja ATF6-riippuvaisen transkriptioinduktion avulla. ATF4: n aktivaatiolla, joka aiheutuu EIF2A: n PERK-välitteisestä fosforylaatiosta, uskotaan olevan hallitseva rooli CHOP: n induktiossa reaktiona ER-stressiin (8). Chopin yliekspressio edistää apoptoosia useissa solulinjoissa, kun taas CHOP-vajavaiset solut ovat vastustuskykyisiä ER-stressin aiheuttamalle apoptoosille (4, 7). Siksi CHOPILLA on tärkeä rooli apoptoosin induktiossa. CHOP – / – hiirikokeet osoittavat, että CHOP-välitteinen apoptoosi edistää useiden ER-stressiin liittyvien sairauksien patogeneesiä (9). Kuitenkin, miten CHOP välittää ER stressin aiheuttama apoptoosi on edelleen kiistanalainen. BCL-2: n alasäätelyn ja BH3-proapoptoottisten proteiinien BIM: n, Puman ja Bax: n sekä death-reseptoriproteiiniperheeseen kuuluvan DR5: n katsotaan edistävän CHOP-välitteistä apoptoosia (4, 7, 10, 11). Mielenkiintoista on, että CHOP aiheuttaa myös solujen glutationin ehtymistä ja lisää reaktiivisten happilajien tuotantoa ER: ssä (4, 7). CHOP transcriptionally indusoi ERO1a: ta, joka katalysoi PDI: n uudelleenoksidaatiota, mikä johtaa vetyperoksidin (12, 13) tuotantoon, joten ERO1a voi olla tärkeä apoptoosin välittäjä CHOP: n jälkeen. Solujen kalsiumsignalointireitti on myös yhdistetty ER-stressin aiheuttamaan ja CHOP-välitteiseen apoptoosiin (14). ERO1a: n CHOP-indusoitu ilmentymä aktivoi er-kalsiumin vapautuskanavan IP3R1 (15). ER: stä vapautuva sytoplasmainen kalsium laukaisee apoptoosin CaMKII: n aktivoituessa, mikä lopulta johtaa apoptoosireittien aktivoitumiseen. ERO1a-IP3R1-CaMKII-reitti voi olla Pääakseli CHOP-välitteisessä apoptoosissa.

UPR: n tiedetään osallistuvan tulehduksen patogeneesiin (esim.ateroskleroosi) (16). Tuoreiden julkaisujen mukaan CHOP on keskeinen molekyyli paitsi apoptoosissa myös tulehdusreaktioissa. Hiirten hoito lipopolysakkaridilla (LPS) aktivoi UPR: n ja indusoi Chop mRNA: n ilmentymisen keuhkoissa vielä tuntemattoman mekanismin kautta (17). LPS: n indusoima CHOP on ratkaisevan tärkeä caspase-11: n (18) induktiolle, jolla on tärkeä rooli pro-IL-1β: n käsittelyssä kaspaasi-1: n aktivaation kautta (kuva. 1) (19). Lisäksi LPS: n aiheuttama IL-1β: n eritys vaimenee CHOP−/− hiirillä (18). Nämä havainnot viittaavat siihen, että ER-stressi-CHOP-reitillä on ratkaiseva rooli tulehduksen patogeneesissä kaspaasi-11: n induktion kautta. On kuitenkin epäselvää, miten Tollin kaltainen reseptori 4, LPS: n plasmakalvoreseptori, välittää pro-survival ER-stressivastetta, mutta ei pro-apoptoosi-vastetta (Fig. 1). Raportissaan J Biochem, Nakayama et al. (20) antaa uutta tietoa molekyylimekanismista, jolla LPS estää CHOP-välitteisen proapoptoosin signaalin. Makrofageilla LPS: n aiheuttama CHOP-induktio viivästyy verrattuna THAPSIGARGINIINIIN, joka laukaisee ER-stressin tyhjentämällä ER-luminaalien kalsiumvarastoja. Lisäksi LPS aktivoi erityisesti ire1-XBP-1-reitin, mutta ei PERK-ATF4-reittiä, varhaisissa aikapisteissä. Koska PERK-ATF4-reitin uskotaan olevan hallitseva Chop-induktiossa reaktiona ER-stressiin, ire1: n ajankäytöstä riippuva spesifinen aktivaatio voi vaikuttaa solujen kohtaloon välittääkö UPR tulehdusreaktion tai apoptoosin LPS-käsitellyillä makrofageilla. Tämän mekanismin lisätutkimus voi auttaa kehittämään terapeuttisia lähestymistapoja tulehdussairauksiin ja konformaatiosairauksiin.

eturistiriita

Ei ilmoitettu.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER: hen liittyvä hajoaminen

• ERO1a

  ER oxidoreductin 1α

• IP3R1

  inositoli-1,4,5-trisfosfaattireseptori 1

• IRE1

  inositolia vaativa entsyymi 1

• LPS

  lipopolysakkaridi

• PDI

  proteiinidisulfidi-isomeraasi

• PERK

  PKR-kaltainen ER-kinaasi

• PKR

  proteiinikinaasi-RNA

• UPR

  unfold protein response