Cholbam

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Cholic acid on primaarinen sappihappo, joka on syntetisoitu maksan kolesterolista. Sappihapposynteesihäiriöissä, jotka johtuvat biosynteettisen reitin SEDs: stä,ja PDs: ssä, mukaan lukien Zellwegerin spektrihäiriöt, primääristen sappihappojen puute johtaa säätelemättömään intermediate sappihappojen kertymiseen ja kolestaasiin. Sappihapot helpottavat rasvan pilkkoutumista ja imeytymistä muodostamalla sekamikellejä ja helpottavat imeytymistä liukoisista vitamiineista suolistossa.

endogeeniset sappihapot, mukaan lukien koolihappo, tehostavat bileflow ’ ta ja estävät fysiologisesti sappihapposynteesiä.Koolihapon vaikutusmekanismia ei ole täysin selvitetty,mutta tiedetään, että koolihappo ja sen konjugaatit ovat tumareseptorin endogeenisiä ligandeja, farnesoidi X-reseptoria (FXR). FXR säätelee entsyymejä ja transporttereita, jotka ovat mukana sappihapposynteesissä ja enterohepaattisessa verenkierrossa sappihapon homeostaasin ylläpitämiseksi normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa.

farmakokinetiikka

suun kautta annettu koolihappo on samemetabolisen reitin alainen kuin endogeeninen koolihappo.

koolihappo imeytyy passiivisen diffuusion kautta ruoansulatuskanavaan. Imeytyessään koolihappo siirtyy elimistön sappihappoaltaaseen ja käy läpi enterohepaattisen verenkierron pääasiassa konjugoitumattomissa muodoissa.

maksassa koolihappo konjugoituu glysiini-ortauriinin kanssa sappihappo-CoA-syntetaasin ja sappihappo-CoA: aminohappo-Nasetyylitransferaasin avulla. Konjugoitu koolihappo erittyy aktiivisesti bilemainly Sappisuolan Poistopumpulla (BSEP) ja vapautuu sitten pieneen suolistoon yhdessä muiden sappinosien kanssa.

konjugoitu koolihappo imeytyy ileumiin pääasiassa apikaalinatriumriippuvaisen sappihapon kuljettajaproteiinin kautta, siirtyy takaisin jakelijaan kuljettajaproteiinien, kuten natriumtaurokolaattikotransportoivan polypeptidin ja orgaanisen anioninkuljetusproteiinin, välityksellä ja siirtyy toiseen enterohepatiittikiertokiertoon. Kaikki konjugoitu koolihappo, joka ei imeydy sykkyräsuoleen, kulkee paksusuoleen, jossa dekonjugaatio ja 7-dehydroksylaatio välittyvät bakteerien avulla koolihapon ja deoksikoolihapon muodostamiseksi, joka voi imeytyä uudelleen paksusuoleen tai ulosteeseen. Koolihapon häviämistä kompensoidaan poistamalla koolihappojen novosynteesi kolesterolista sappihappoaltaan ylläpitämiseksi terveillä henkilöillä.

Eläintoksikologia ja/tai farmakologia

peroksisomaldisordereiden pex2- / -hiirimallissa, jossa ruokitaan koolihapon ja ursodeoksikolihapon yhteisnormalisoitua C24-sappihappopitoisuutta sapessa käsittelemättömien kontrollielimaalien pitoisuuksiin. Vaikka kasvu oli vain lievästi parantunut,oli lähes täydellinen ulosteen rasvapitoisuuden muodollistuminen, steatorrhea-oireiden poistuminen ja paraneminen. Sappihapporuokinta vähensi kolestaattisten kertymien määrää biledukteissa ja lievitti kolangiittia, mutta pahensi hepaticsteatosis-ja mitokondrio-ja soluvaurioiden astetta näiden eläinten peroksisomin puutteessa.

kliiniset tutkimukset

Sappihapposynteesihäiriöt, jotka johtuivat yksittäisen entsyymin puutoksista

Kolbaamin tehoa 10-15 mg/KGP / vrk SEDs-potilailla arvioitiin:

• tutkimus 1: ei-satunnaistettu, avoin, kontrolloimaton tutkimus 50 potilaalla 18 vuoden aikana.
• tutkimus 2: jatkotutkimus, johon osallistui 12 uutta potilasta sekä 21 potilasta, jotka jatkoivat tutkimusta 1 (yhteensä n=33). Tehoa koskevia tietoja on saatavilla 21 kuukauden ajalta.
• julkaistu 15 potilaan tapaussarja.

tutkimuksiin 1 ja 2 Ilmoittautumiskriteerit perustuivat normaalin virtsan sappihapon nopeaan atomipommituksen ionisaatio-Massaspektrometriseen (FAB-MS) analyysiin.

hoitoa edeltävät ja sen jälkeiset maksabiopsiat tehtiin rajoitetulla määrällä potilaita. Dokumentaatio hoidon pitymisestä, samanaikaisista lääkityksistä ja hoitovasteesta oli puutteellinen Trial1-hoidon aikana. Joidenkin potilaiden lisätoimenpiteisiin kuului rasvaliukoisten vitamiinien täydentäminen potilaan kliinisten merkkien ja oireiden mukaisesti.

tutkimukset 1 ja 2

keskimäärin potilaat olivat 4-vuotiaita kolihappohoidon alkaessa (vaihteluväli kolmesta viikosta 36 vuoteen). Suurinta osaa potilaista hoidettiin keskimäärin 310 viikkoa (6 vuotta). Potilaan ikä hoidon päättyessä vaihteli 19-36 vuoden välillä.

näitä tutkimuksia tehtiin useiden vuosien ajan, eikä tietoja ole saatavilla kaikista potilaista. Tutkimuksen 1 39 potilasta ja tutkimuksen 2 5 uusipotilasta saivat vähintään yhden kolbaamiannoksen, ja heillä oli riittävästi tietoa maksan toiminnan lähtötason ja Kolbamihoidon vaikutusten arvioimiseksi. Vasteanalyysi tehtiin kolbaamihoidon vasteen määrittämiseksi.

KOLBAAMIHOIDON vaste arvioitiin seuraavilla laboratoriokriteereillä:

1. ALAT – tai ASAT-arvot ovat pienentyneet Alle 50 U/L tai lähtöarvot pienentyneet 80%;
2. kokonaisbilirubiiniarvot ovat pienentyneet enintään 1 mg / dL; ja
3. ei merkkejä kolestaasista maksabiopsiassa;

ja seuraavat kliiniset kriteerit:

1. paino nousi 10% tai pysyi vakaana yli 50. prosenttipisteen; ja
2. elossaoloaika yli 3 vuotta hoidon jälkeen tai elossa tutkimuksen lopussa 2

CHOLBAM-vasteen saaneet määriteltiin joko:

1. täytti vähintään kaksi laboratoriokriteeriä ja oli elossa viimeisessä seurannassa; tai
2. täytti ainakin yhden laboratoriokriteerin, oli lihonut ja oli elossa viimeisessä seurannassa.

kaiken kaikkiaan 28 potilasta 44: stä (64%) sai vasteen. Vikatyypin mukaan ero on seuraava:

Taulukko 4: Vaste KOLBAAMIHOIDON tyypin ofSingle entsyymi vika

yhden entsyymin puutos	vasteen saaneet / hoidettujen määrä(%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	ei sovelleta*
Smith-Lemli-Opitz	N / A*
*N / A ei viittaa arvioitavissa oleviin potilaisiin valmistellussa vika-alaryhmässä.

SED-hoitoon vastanneista potilaista 45% täytti kaksi kliinistä kriteeriä plus 1-3 laboratoriokriteeriä ja 55% painokriteerit.

vain kuudelle potilaalle tehtiin maksabiopsiat ennen hoitoa ja hoidon jälkeen tutkimuksessa 1. Jos koepaloja oli saatavilla, ennen hoitoa otetuissa koepaloissa ilmeni eriasteista tulehdusta, bridgingfibroosia ja jättisolumuodostusta. Hoidon jälkeisissä koepaloissa todettiin yleensä vähentyneen tai puuttuvan tulehdus ja vähentyneen tai puuttuvan jättisolumuodostus. Fibrosis remained, mutta ei edistynyt.

Sedsia sairastavien potilaiden elinaikaa on vaikea arvioida, koska vertailtavaa luonnonhistoriallista eloonjäämistietoa on vain vähän. Kaiken kaikkiaan 41 potilasta 62: sta eli 67 prosenttia Sedssipotilaista sai yli 3 vuoden kuluttua tutkimukseen osallistumisesta. Näistä 41 potilaasta kolmetoista eli 32% oli ”pitkäaikaissairaita” (hoitoväli 10-24 vuotta).

neljä potilasta tutkimuksessa 1 underwent-maksansiirto, joista kahdella potilaalla diagnosoitiin Akr1d1: n riittävyys, yhdellä 3β-HSD: n puutos ja yhdellä CYP7A1: n puutos, sekä kaksi potilasta tutkimuksessa 2, joilla molemmilla oli AKR1D1.

KOLBAAMILLA ei ollut vaikutusta Sedien ekstrahepaattisiin ilmenemismuotoihin, kuten neurologisiin oireisiin.

Tapaussarja

julkaistussa raportissa kuvailtiin 15 potilasta, joilla oli SEDs; kolmellatoista diagnosoitiin 3ß-HSD: n puutos ja kahdella AKR1D1-puutos massaspektrometrian ja geenin sekvensoinnin avulla. Kaikki potilaat saivat koolihappoa, jonka medianduraatio oli 12, 4 vuotta (vaihteluväli 5, 6-15 vuotta). Hoidon aloituksen mediaaniikä oli 3, 9 vuotta (vaihteluväli 0, 3-13, 1 vuotta). Keskimääräinen annos koolihappohoidon alussa oli 13 mg/kg ja keskimääräinen annos viimeisessä seurannassa oli 6 mg/kg. Kahdeksaa potilasta hoidettiin aluksi suun kautta annettavalla ursodeoksikolihapolla tai sappihapposynteesin virhediagnoosin saamiseksi, minkä jälkeen he siirtyivät koolihappoon. Ensimmäiset merkit ja oireet olivat keltaisuus, hepatosplenomegalia, steatorrea, tai oireet liittyvät puutos rasvattoman vitamiinin (K, D tai E).

niistä 8 potilaasta, jotka saivat aluksi ursodeoksikolihappoa, kuusi potilasta, joilla oli 3β-HSD: n puutos, osoittivat lievää kliinistä paranemista. Koolihappohoidon jälkeen kaikki potilaat kokivat ennestään esiintyneen keltaisuuden ja steatorrean häviämisen ja yhtä lukuun ottamatta kaikki hepatosplenomegalian häviämisen. Paino ja heightproved ja seksuaalinen kypsyminen eteni normaalisti kaikilla potilailla. Maksabiopsioita tehtiin 14 potilaalle vähintään 5 vuoden koolihappohoidon jälkeen, ja kaikki osoittivat kolestaasin häviävän. Yhdellä potilaalla, jolla on3ß-HSD-puutos, sappihappoanalyysi cholic acid-hoidon aikana sappinesteen rikastaminen cholic-hapolla.

Peroksisomiset häiriöt mukaan lukien Zellwegerin Spektrihäiriöt

KOLBAAMIN ata-annoksen (10-15 mg/kg / vrk) tehokkuutta PDs-potilailla, mukaan lukien Zellwegerspectrum-häiriöt, arvioitiin samoissa tutkimuksissa, jotka kuvattiin insektiossa 14.1.

• tutkimus 1 hoiti 29 potilasta, joilla oli PDs 18 vuoden aikana.
• tutkimuksessa 2 hoidettiin 2 uutta potilasta sekä 10 potilasta, jotka jatkoivat tutkimusta 1 (yhteensä n=12). Tehoa koskevia tietoja on saatavilla tutkimuksesta 2 21 hoitokuukauden ajalta.
• lisää tehoa koskevia tietoja saatiin julkaistuista tapausraporteista 3 potilaasta.

tutkimuksiin 1 ja 2 Ilmoittautumiskriteerit perustuivat epänormaaleihin virtsan sappihappoanalyysiin nopealla Atombardaatioionisaatio-massaspektrometrialla (FAB-MS) ja neurologiseen tutkimukseen. Useimmat potilaat saivat samanaikaisesti DHA: ta (dokosaheksaeenihappoa) ja A -, D -, E-ja K-vitamiineja.dokumentointi hoidon, samanaikaisten lääkkeiden ja hoitovasteen noudattamisesta oli puutteellista tutkimuksen 1 aikana.

tutkimukset 1 ja 2

suurin osa potilaista (80%,25 / 31) oli alle 2-vuotiaita CHOLBAM-hoidon alkaessa (vaihteluväli 3 viikosta 10 vuoteen). Suurin osa potilaista sai hoitoa keskimäärin 254 viikkoa (4, 8 vuotta).

käytettävissä oli riittävästi tietoa maksan toiminnan lähtötason ja KOLBAAMIHOIDON vaikutusten arvioimiseksi 23 potilaalla tutkimuksessa 1 ja yhdellä uudella potilaalla tutkimuksessa 2. Vasteanalyysi tehtiin potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhden annoksen KOLBAAMIA ja joilla oli riittävästi tietoa maksan vajaatoiminnan arvioimiseksi lähtötilanteessa.

KOLBAAMIHOIDON vaste arvioitiin seuraavilla laboratoriokriteereillä:

1. ALAT – tai ASAT-arvot ovat pienentyneet Alle 50 U/L tai lähtötaso on pienentynyt 80%;
2. kokonaisbilirubiiniarvot ovat pienentyneet alle 1 mg / dL; ja
3. maksabiopsiassa ei ole merkkejä kolestaasista;

ja seuraavat kliiniset kriteerit:

1. paino nousi 10% tai pysyi vakaana yli 50. prosenttipisteen; ja
2. elossaoloaika yli 3 vuotta hoidon jälkeen tai elossa tutkimuksen lopussa 2

CHOLBAM-vasteen saaneet määriteltiin joko:

1. täytti vähintään kaksi laboratoriokriteeriä ja oli elossa viimeisessä seurannassa; tai
2. täytti ainakin yhden laboratoriokriteerin, oli lihonut ja oli elossa viimeisessä seurannassa.

kaiken kaikkiaan 11 potilasta 24: stä(46%) sai vasteen. Jaottelu häiriön mukaan on seuraava:

Taulukko 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

vasteen saaneista potilaista, joilla oli myelodysplastinen sairaus, 38% vasteen saaneista täytti kaksi kliinistä kriteeriä plus 1-3 laboratoriokriteeriä ja 63% painokriteerit. Maksansiirron tehneitä PD-potilaita ei ollut.

esitettyjen tietojen perusteella ei voitu osoittaa näyttöä vakuutuksen paranemisesta aikaisempiin verrokkeihin verrattuna. Kaiken kaikkiaan 13 potilasta 31: stä eli 42% potilaista selviytyi yli 3 vuotta tutkimuksen aloittamisesta. Näistä 13 potilaasta kahdeksan eli 62% oli” pitkäaikaishoitoon ” jääneitä (hoitoväli 10-17 vuotta).

yhdeksälle potilaalle tehtiin sekä ennen hoitoa että hoidon jälkeen maksabiopsiat. Yhden potilaan histologia parani, kun taas suurin osa potilaista pysyi muuttumattomana. Kahdella potilaalla todettiin suurentava histologia, joka oli yhdenmukainen muiden maksan laboratorioarvojen (bilirubiini, seerumin transaminaasiarvot) heikkenemisen kanssa.

KOLBAAMILLA ei ollut vaikutusta PDs: n ekstrahepaattisiin ilmenemismuotoihin, kuten Zellwegerin spektrihäiriöihin, kuten neurologisiin oireisiin.

yksi potilas, jolla ei ollut kolestaasia ennen hoitoa otetussa maksabiopsiassa, sairastui kolbaamihoidon yhteydessä ja kuoli myöhemmin.

Tapausraportit

tilastotiedoissa 6 kuukauden ikäisellä Zellwegerin oireyhtymää sairastavalla potilaalla, jota hoidettiin Koolin ja chenodeoksikolihappojen yhdistelmällä, todettiin serumitransaminaasien ja bilirubiinin normalisoitumista, maksan histologian paranemista, seerumin ja virtsan epätyypillisten sappihappojen väliaineiden vähentymistä sekä kuukautisreaktion ja kasvun paranemista. Kahdella oralbiilihapoilla hoidetulla Zellwegerin oireyhtymää sairastavalla potilaalla seerumin transaminaasiarvot laskivat.