Kliininen farmakologia
terapeuttisina annoksina, Chenodioli estää sekä kolesterolin että koolihapon maksasynteesiä korvaten vähitellen jälkimmäisen ja sen metaboliitin, deoksikoolihapon, laajentuneessa sappihappoaltaassa. Nämä vaikutukset edistävät sappikolesterolin desaturaatiota ja radiolukentin kolesterolin sappikivien asteittaista liukenemista sappirakon läsnä ollessa, joka on visualisoitu oraalisella kolekystografialla. Chenodiolilla ei ole vaikutusta radioaktiivisiin (kalkkeutuneisiin) sappikiviin tai radioaktiivisiin sappipigmenttikiviin.
Chenodioli imeytyy hyvin ohutsuolesta ja kulkeutuu maksaan, jossa se muuttuu tauriini-ja glysiinikonjugaateiksi ja erittyy sappeen. Koska Chenodiolin ensikierron puhdistuma on 60-80%, kehon chenodiolivarasto sijaitsee pääasiassa enterohepaattisessa verenkierrossa; seerumin ja virtsan sappihappotasot eivät vaikuta merkittävästi Chenodiolihoidon aikana.
vakaassa tilassa lähellä vuorokausiannosta oleva Chenodiolimäärä pakenee paksusuoleen ja muuttuu bakteerien vaikutuksesta litokolihapoksi. Noin 80% litocholate erittyy ulosteeseen; loppu imeytyy ja muuttuu maksassa huonosti imeytyviksi sulfolitokolyylikonjugaateiksi. Chenodiolihoidon aikana sapen litocholate lisääntyy vain vähän, kun taas ulosteen sappihappojen määrä kasvaa kolme-nelinkertaiseksi.
Chenodioli on yksiselitteisesti maksatoksinen monilla eläinlajeilla, myös ihmisapinoilla, annoksilla, jotka ovat lähellä ihmisen annosta. Vaikka teoreettinen syy on metaboliitti, litokolihappo, vakiintunut hepatotoksiini, ja ihmisellä on tehokas mekanismi tämän aineen sulfatoimiseksi ja poistamiseksi, on jonkin verran näyttöä siitä, että osoitettu maksatoksisuus johtuu osittain Chenodiolista sinänsä. Litokolihapon maksatoksisuutta luonnehditaan biokemiallisesti ja morfologisesti kolestaattiseksi.
ihmisellä on kyky muodostaa litokolihapon sulfaattikonjugaatteja. Tämän kapasiteetin vaihtelua yksilöiden välillä ei ole osoitettu hyvin, ja äskettäin julkaistu raportti viittaa siihen, että potilaat, joille kehittyy Chenodiolin aiheuttama seerumin aminotransferaasiarvojen nousu, ovat huonoja litokolihapon sulfaattoreita (KS.haittavaikutukset ja varoitukset).
yleiset kliiniset tulokset: sekä sapen desaturaatio että kolesterolin sappikivien kliininen liukeneminen ovat annosriippuvaisia. National Cooperative Gallstone Study (NCGS) – tutkimuksessa, johon osallistui 305 potilasta kummassakin hoitoryhmässä, plasebo-annos 375 mg / vrk ja Chenodioliannos 750 mg / vrk yhdistettiin täydelliseen kiven liukenemiseen 0, 8%: lla, 5, 2%: lla ja 13, 5%: lla tutkimukseen otetuista koehenkilöistä 24 kuukauden hoidon aikana. Kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suurempia annoksia kuin NCGS-järjestelmässä, havaittiin täydellistä liukenemista 28-38%: lla tutkimukseen otetuista potilaista, jotka saivat painoltaan annoksia 13-16 mg/kg/vrk jopa 24 kuukauden ajan. Prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin annosta 15 mg / kg / vrk, 31%: lla leikkausriskipotilaista, joita hoidettiin yli kuusi kuukautta (n = 86), saavutettiin täydellinen varmistettu liuotus.
Chenodiolikäsittelyllä havaitut kiven liukenemisnopeudet ovat korkeammat alaryhmissä, joilla on tiettyjä esikäsitteluominaisuuksia. NCGS-tutkimuksessa potilailla, joilla oli pieniä (läpimitaltaan alle 15 mm) radiolukenttikiviä, täydellisen liukenemisen havaittiin olevan noin 20% annoksella 750 mg/vrk. Kontrolloimattomissa poluissa, joissa käytettiin 13-16 mg/kg/vrk Chenodioliannoksia, pienten radiolukenttien kivien täydellinen liukeneminen oli 42-60%. Vielä suurempia liukenemislukuja on havaittu potilailla, joilla on pieniä kelluvia kiviä. (KS. alla kelluvat ja Kellumattomat kivet). Joillakin lihavilla potilailla ja satunnaisilla normaalipainoisilla potilailla sapen desaturaatio ei tuntemattomasta syystä toteudu edes Chenodioliannoksilla, jotka ovat enintään 19 mg / kg / vrk. Vaikka liukeneminen on yleensä suurempaa Chenodioliannoksen kasvaessa, liian pienet annokset liittyvät lisääntyneeseen kolekystektomiaan (KS.haittavaikutukset).
kivet ovat uusiutuneet viiden vuoden kuluessa noin 50%: lla potilaista täydellisen varmistetun liukenemisen jälkeen. Vaikka uudelleenhoito Chenodiolilla on osoittautunut onnistuneeksi joidenkin vastamuodostuneiden kivien liuottamisessa, uudelleenhoidon käyttöaiheet ja turvallisuus eivät ole hyvin määriteltyjä. Seerumin aminotransferaasiarvojen nousua ja ripulia on esiintynyt kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ja ne ovat annosriippuvaisia (katso haittavaikutukset ja Varoituskohteet saadaksesi täydelliset tiedot).
kelluvat ja Kellumattomat kivet: merkittävä löydös kliinisissä tutkimuksissa oli ero kelluvien ja kellumattomien kivien välillä sekä luonnonhistorian että Chenodiolivasteen suhteen. National Cooperative Gallstone Study (NCGS)-tutkimuksen kaksivuotisen jakson aikana plasebolla hoidetuilla potilailla, joilla oli kellukiviä (n = 47), oli merkitsevästi enemmän sappikipua ja kolekystektomiaa kuin potilailla, joilla oli kellumattomia kiviä (n = 258) (47% vs 27% ja 19% vs 4%). Chenodiolihoito (750 mg/vrk) lumelääkkeeseen verrattuna vähensi merkittävästi sekä sappikivun määrää että kolekystektomian määrää kellukiviä saaneessa ryhmässä (27% vs 47% ja 1, 5% vs 19%). Kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin 15 mg/kg/vrk, 70%: lla potilaista, joilla oli pieniä (alle 15 mm) kellukiviä (n = 10), oli täydellinen varmistettu liukeneminen.
NCGS-tutkimuksessa potilailla, joilla ei ollut kelluvia kiviä, Chenodioli ei vähentänyt sappikivua, ja sillä oli taipumus lisätä kolekystektomiaa (8% vs 4%). Tämä löydös oli voimakkaampi, kun Chenodioliannos oli alle 10 mg/kg. Chenodiolihoidon aikana kolekystektomia ja aminotransferaasiarvojen nousu oli suurinta niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli kellumattomia kiviä ja joilla oli aikaisemmin ollut sappikivua. Annosriippuvaista aminotransferaasiarvojen nousua ja ripulia on esiintynyt yhtä usein potilailla, joilla on kelluva tai kellumaton Kivi, lukuun ottamatta NCGS-alaryhmää, jonka sappikiveä on edeltänyt hoito. Edellä mainitussa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa 27%: lla potilaista, joilla oli kellumattomia kiviä (n = 59), oli täydellinen varmistettu liukeneminen, mukaan lukien 35%: lla potilaista, joilla oli pieniä (alle 15 mm) (n= 40), ja vain 11%: lla potilaista, joilla oli suuria, kellumattomia kiviä (n= 19).
916 NCGS-tutkimukseen osallistuneesta potilaasta 17, 6%: lla oli kiviä pystyasennossa (vaakasuorassa röntgensäteessä), jotka kelluivat väriainepitoisessa sapessa jopaanihappoa käyttävän oraalisen kolekystografian aikana. Muutkin tutkijat kertovat vastaavista havainnoista. Kelluvia kiviä ei havaita ultraäänitutkimuksessa ilman väriainetta. Kemialliset analyysit ovat osoittaneet, että kelluvat kivet ovat pohjimmiltaan puhdasta kolesterolia.
muut röntgen-ja Laboratoriopiirteet: Radiolukentissa kivissä voi olla kalkkiutumista kuvaavia reunoja tai sameuden keskuksia. Pigmenttikivet ja osittain kalkkeutuneet radiolukentit kivet eivät reagoi Chenodioliin. Hienovarainen kalkkeutuminen voidaan joskus havaita litteissä Filmiröntgenkuvissa, jos se ei ole ilmeistä suun kolekystogrammissa. Kellumattomista kivistä kolesterolikivet ovat pigmenttikiviä paremmin sileäpintaisia, läpimitaltaan alle 0,5 cm ja niitä esiintyy lukumääräisesti alle 10. Kun kiven kokoluku ja tilavuus kasvavat, todennäköisyys hajoamiseen 24 kuukauden kuluessa pienenee. Hemolyyttiset häiriöt, krooninen alkoholismi, sappikirroosi ja bakteerien tunkeutuminen sappijärjestelmään altistavat pigmentin sappikivien muodostumiselle. Primaarisen sappikirroosin pigmenttikiveä on syytä epäillä potilailla, joiden alkalinen fosfaatti on koholla, varsinkin jos potilaalla on positiivisia mitokondrion vasta-aineita. Läsnäolo mikroskooppisen kolesteroli kiteitä imetään sappirakon sappi, ja osoitus kolesterolin Super kylläisyyttä sapen lipidianalyysi lisää todennäköisyyttä, että kivet ovat kolesteroli kiviä.
potilaan valinta
kirurgisen riskin arviointi: kirurgiassa on etuna välitön ja pysyvä kivenpoisto, mutta joillakin potilailla siihen liittyy melko suuri riski. Noin 5% kolekystektomisoiduista potilaista on jäljellä oireita tai säilyttänyt yhteisiä kanavakiviä. Kirjo kirurgiseen riskiin vaihtelee iän ja muun sairauden kuin sappikivitaudin mukaan. Alla on esitetty kansallisen Halotaanitutkimuksen (JAMA, 1968, 197:775-778) tulosten valikoituja taulukoita: tutkimuksessa oli mukana 27 600 kolekystektomia.
kuolleisuus operaatiota kohti (tasoitetut määrät, joissa nimittäjät on mukautettu yhteen kuolemaan)
| * sisältää ne, joilla on hyvä terveys tai kohtalainen systeeminen sairaus, joko hätäleikkauksella tai ilman. | |||
| ** vaikea tai äärimmäinen systeeminen sairaus, johon liittyy tai ilman hätäleikkausta. | |||
|
matalan riskin potilaat* |
kolekystektomia |
kolekystektomia & Common Channel Exploration |
|
|
naiset |
0-49 v. |
||
|
50-69 v. |
|||
|
miehet |
0-49 v. |
||
|
50-69 v. |
|||
|
Korkean riskin potilaat** |
|||
|
naiset |
0-49 v. |
||
|
50-69 v. |
|||
|
miehet |
0-49 v. |
||
|
50-69 v. |
|||
vähiten on hyväkuntoisia tai vain keskivaikeaa systeemistä sairautta sairastavia, alle 49-vuotiaita naisia (0.054%); miesten kuolleisuus on kaikissa luokissa kaksinkertainen naisiin verrattuna; yleinen kanavaetsintä nelinkertaistaa kuolleisuuden kaikissa luokissa; kuolleisuus kasvaa jokaisen elinvuoden aikana ja kymmenkertaistuu tai lisääntyy kaikissa luokissa, joilla on vaikea tai äärimmäinen systeeminen sairaus.
suhteellisen nuoria hoitoa tarvitsevia potilaita saatetaan hoitaa paremmin leikkauksella kuin Chenodiolilla, koska Chenodiolihoitoon liittyy suuri uusiutumisprosentti, vaikka hoito onnistuisikin. Toistuvien Chenodiolikurssien pitkäaikaisvaikutuksia maksatoksisuuteen, neoplasiaan ja kohonneisiin kolesterolipitoisuuksiin ei tunneta.
valvovan odottelun etuna on se, että hoitoa ei välttämättä koskaan tarvita. Potilailla, joilla on äänettömiä tai vähän oireilevia kiviä, keskivaikeiden tai vaikeiden oireiden tai sappikivikomplikaatioiden määrän arvioidaan olevan 2-6% vuodessa, mikä johtaa kumulatiiviseen määrään 7-27% viidessä vuodessa. Oletettavasti määrä on suurempi potilailla, joilla on jo oireita.