Chemonucleolysis with kondroitiinisulfaatti ABC endolyase as a novel minimally invasiivinen treatment for patients with lanne Nikamavälilevy herniation

Introduction

the use of chemonucleolysis as a minimally invasiivinen treatment for cercial and lanne Nikamavälilevy herniation (IDH) has been expected for more over 50 years (1). Vaikka terapeuttisiksi aineiksi on ehdotettu useita entsyymejä (trypsiini, hyaluronidaasi, katepsiini G, kymotrypsiini ja kalpaiini) (2-6), kliinisissä tutkimuksissa on käytetty vain kahta entsyymiä (kymopapaiini ja kollagenaasi) (1,7). Niistä tšymopapaiini otettiin käyttöön heinäkuussa 1963 ja sitä alettiin käyttää laajalti Euroopassa, Pohjois-Amerikassa ja Australiassa (8-10). Vakavien haittavaikutusten, kuten kuolemaan johtavan anafylaksian, verenvuodon ja neurologisten komplikaatioiden (11-16), jälkeen kymopapaiinin (Chymodiactin, Smith Laboratories Inc., Mn, USA) ei-tieteellisistä ja kaupallisista syistä lakkasi vuonna 2002. Ensimmäinen kliininen tutkimus kollagenaasilla (Nukleolysiini) raportoitiin vuonna 1981 (7). Tämän jälkeen kollagenaasin ilmoitettiin vahingoittavan vähemmän selkärangan hermojuuria ja välilihan kudoksia, mutta sen raportoitiin olevan kliinisesti tehottomampi kuin kymopapaiinin (17). Vakavia haittavaikutuksia liittyi myös tämän entsyymin (cauda equina oireyhtymä ja levy herniation johtuu ”ruoansulatus” ja renkaan fibrosus) (8,18,19).

turvallisempaa ja tehokkaampaa kemonukleolyysientsyymiä on odotettu, ja kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin osoittaessa lupaavia tuloksia, se on vihdoin valmis lanseerattavaksi Japanin markkinoilla.

kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi

kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi on entsyymi, joka katalysoi kondroitiinisulfaatin depolymerisaatiota. Tämä entsyymi pilkkoo n-asetyyligalaktosamiinin ja joko D-glukuronihapon tai L-iduronihapon väliset β-1,4-galaktosamiinisidokset. Kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi hajottaa kondroitiini a-sulfaattia, kondroitiini B-sulfaattia, kondroitiini C-sulfaattia ja hyaluronihappoketjuja (Kuva 1). Kondroitiinisulfaatti jakautuu laajalti useisiin nisäkkäiden kudoksiin, mukaan lukien Tuma pulposus (NP), iho, sarveiskalvo, luu, ja rusto. Siksi kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi on mahdollinen terapeuttinen entsyymi IDH: lle. Tätä eri bakteerikantojen tuottamaa entsyymiä on jo tutkittu. Niistä kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi Proteus vulgaris on laajimmin tutkittu kliinistä käyttöä.

Kuva 1 kaavamainen mekanismi chemonucleolysis käyttäen kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi. NP, nucleus pulposus.

Proteus vulgaris kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi puhdistettiin ensin Yamagatan ym. vuonna 1968 (20. Ominaisaktiivisuus rajoittui edellä mainittuihin sivuketjuihin, mutta ei vaikuttanut kerataanisulfaattiin, hepariiniin tai heparaanisulfaattiin. Tämä aktiivisuus oli spesifisempi kuin muilla entsyymeillä (kymopapaiini ja kollagenaasi), joita aiemmin käytettiin kemonukleolyysiin. Sato et al kloonasi kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin geenin. vuonna 1994, ja aktiivinen entsyymi ilmaistiin Escherichia coli (21). Hamai ym. suoritetaan Proteus vulgaris kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin lisäpuhdistus eksolyaasiaktiivisuuden fraktiosta (13).

kokeellisia tutkimuksia on tehty käyttäen eläinmalleja, kuten hamstereita, kaneja, sikoja, koiria ja apinoita (12,22-27). Kaikki tutkimukset vahvistivat, että kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi oli selvästi vähemmän haitallista kuin kymopapaiini ympäröiville kudoksille, hermostolle ja verisuonten rakenteille. Selektiivisestä ja lievästä entsymaattisesta vaikutuksestaan huolimatta kaikissa eläinmalleissa on saatu selviä kliinisiä vasteita. Esimerkiksi Takahashi et al. raportoitu suotuisa tulos kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi 59 koirilla oireita ja merkkejä kohdunkaulan, rintakehä, ja lannerangan IDH (12). Seitsemän päivää injektion jälkeen tämän entsyymin, 45 koirat 48 oli parantunut oireita ja merkkejä. Haittavaikutusten lisäksi yhdeksällä koiralla ei havaittu niiden uusiutumista, joita seurattiin 14-36 kuukautta injektion jälkeen.

kliiniset Sovellukset

nämä tulokset huomioon ottaen vaiheen 1-3 kliiniset tutkimukset tehtiin Japanissa. Matsuyama ym. raportoidut tulokset vaiheen 2 ja 3 kokeista, jotka koskevat chemonukleolyysiä kondroitiinisulfaatti ABC-endolyaasilla lannerangan IDH: n hoitoon (kliininen tutkimusrekisterinro.: NCT00634946) (11). Tässä tutkimuksessa yhteensä 194 potilasta sai kolmea eri annosta kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasia (1,25, 2.5 tai 5 U) tai plasebo-injektioita, ja kivun voimakkuus mitattiin 100 mm: n visuaalisella analogisella asteikolla (VAS) (0 mm, joka osoittaa ”ei kipua” ja 100 mm, joka osoittaa ”pahinta koskaan koettua kipua”). Pahimpien jalkakipujen keskimääräiset muutokset lähtötasosta viikkoon 13 olivat-31, 7 mm (lumelääke), – 46, 7 mm (1, 25 U), – 41, 1 mm (2, 5 U) ja-47, 6 mm (5 U). Erot olivat merkitseviä viikolla 13 1, 25 yksikköä (P=0, 03) ja 5 yksikköä (P=0, 01) saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Yksikään potilas ei kuollut eikä hänelle kehittynyt anafylaksiaa tai neurologisia jälkiseurauksia. Annos-vasteen paraneminen pahimmassa jalkakivussa viikolla 13 ei ollut merkitsevää (P=0, 14). Kirjoittajat ehdottivat siten kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin suositeltua kliinistä annosta 1.25 U. Chiba et al. raportoitu Tulokset vaiheen 3 tutkimusten chemonucleolysis kanssa kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi lannerangan IDH hoito (28). Tässä tutkimuksessa 163 potilasta sai kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin (1,25 U) tai lumelääkkeen injektioita, ja kivun voimakkuus mitattiin 100 mm: n VAS: llä. Pahimpien jalkakipujen keskimääräiset muutokset lähtötasosta viikolle 52 olivat -42, 3 mm (lumelääke) ja -54.2 mm (kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi). Ero oli merkittävä viikolla 52 kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasiryhmässä (P=0, 01) verrattuna lumelääkeryhmään. Kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasiryhmässä raportoitiin usein selkäkipua, Modisen tyypin 1 muutosta ja levyn korkeuden laskua ilman kliinisesti merkittäviä seurauksia.

Japanissa julkaistiin elokuussa 2018 kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokio, Japani) lannerangan IDH: n hoitoon. Odottamattomien haittavaikutusten välttämiseksi ensimmäinen vapautus annettiin vain sairaaloille, joilla oli runsaasti kokemusta lannerangan IDH: n hoidosta. Lisäksi käyttöaihe rajoitettiin sisältämään IDHs: ää (subligamentous ekstruusio), ulkonemaa lukuun ottamatta. Eristämättömät IDHs: t (transligamentous Ekstruusio ja sequestraatio) jätettiin käyttöaiheen ulkopuolelle entsyymivuodon riskin ja sidotun NP-fragmentin alhaisen terapeuttisen vaikutuksen vuoksi. Tällä hetkellä kemonukleolyysiä kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin kanssa käytetään vain potilaille, joilla on radikulopatia, joka on resistentti tavanomaisille konservatiivisille hoidoille.

Injektiotoimenpiteet

potilaat rullattiin varovasti lokiin alttiiseen asentoon. Toimenpiteen aikana leikkauspöydän keskipisteen poikki asetettiin fluoroskooppi neulan asianmukaisen sijainnin varmistamiseksi (Kuva 2a). Jos fluoroskoopilla oli rajoitettu liike, lantion kallistusta käytettiin usein levytilan ja neulan liikeradan vahvistamiseen (samanlainen kuin sivuttaisasennossa). Ihon sisäänmenoasennon merkitsemisen jälkeen iho desinfioitiin ja peitettiin kirurgisella verholla. Paikallispuudutuksessa levytilan keskelle työnnettiin 22-kaliiperinen selkäydinneula styletillä käyttäen radikulopatian vastakkaiselta puolelta tulevaa posterolateraalista lähestymistä (Kuva 2b). Neulan kärjen sijainti varmistettiin posterolateraalisella fluoroskooppisella näkymällä pistämisen aikana. Lopullinen kärkipaikka (NP: n keskipiste) varmistui sekä anteroposteriorilla että poikittaisella fluorikuvauksella. Varjoaineen käyttö kiellettiin koko prosessissa. Styletti vedettiin ulos ja ruiskutettiin 1,25 U kylmäkuivattua kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasia liuotettuna 1,2 mL: aan suolaliuosta. Odottamattomien haittatapahtumien, kuten anafylaksian, varalta otettiin laskimoletku ennen injektiota ja antibioottia annettiin 30 minuuttia ennen edellä mainittuja toimenpiteitä. Potilaat joutuivat sairaalaan pistospäivänä.

kuva 2 kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin Injektiomenetelmät. (A) potilaan asento ja fluoroskoopin paikannus; (B) 22 g: n selkäydinneula asetetaan radikulopatian vastakkaiselta puolelta posterolateraalisen lähestymistavan kautta; (C) pistämisen aikana neulan kärjen sijainti vahvistetaan posterolateraalisen fluoroskooppisen näkymän avulla; (D) lopullinen kärjen sijainti vahvistetaan anteroposteriorisen fluoroskooppisen näkymän avulla.

edustava tapaus

edustava tapaus, jota on käsitelty kemonukleolyysillä kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasilla, on esitetty kuvassa 3. Tämä 33-vuotias mies esitteli vasemman jalan kipua (L5 dermatome), joka oli alkanut 3 kuukautta ennen vierailua meidän poliklinikka. Neurologisissa tutkimuksissa ei löytynyt ilmeistä lihasheikkoutta. Lannerangan T2-painotettu magneettikuvaus (MRI) paljasti keskustyypin L4/5 lannerangan IDH (Kuva 3A). Jalkojen kivunlievitys kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi injektion jälkeen tapahtui vähitellen 2 viikon aikana ja liittyi äskettäin kehittyneeseen selkäkipuun. 2 kuukautta injektion jälkeen suoritetussa magneettikuvauksessa havaittiin lannerangan IDH: n pienenemistä (kuva 3B) sekä välilevyn korkeuden pienenemistä. Brandner ym.ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen otetuista röntgenkuvista laskettu levyindeksi osoitti, että anteriorinen Brandner et al.levyindeksi oli laskenut 0,375: stä 0,195: een (29). Tämä muutos oli aiemmin raportoitu yleinen kurssi kemonukleolyysi. Kliinisesti potilas valitti äskettäin kehittyneestä pysyvästä noidannuolesta 3 kuukautta injektion jälkeen. Tämäntyyppisiä noidannuolia oli raportoitu jo aiemmissa vaihetutkimuksissa (11,28). Koska kipua voitiin lääkityksellä hillitä, potilasta tarkkailtiin avohoidossa.

kuva 3 edustava tapaus kemonukleolyysistä kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin kanssa. Ennen injektion antamista (A,B) ja injektion jälkeen (D,E) magneettikuvat. Näytetään sagittaali (A, D) ja aksiaalinen (B,E) T2-painotettu magneettikuvaus. Ennen injektion antamista (C) ja injektion jälkeen (F) röntgenkuvat näytetään myös sivusuunnassa. Huomaa, että ennen injektion antamista ja injektion jälkeen röntgenkuvat paljastivat alentuneen levyn korkeuden (nuolet) kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi-injektion jälkeen.

Keskustelu

teoriassa kemonukleolyysi näyttää olevan paras mahdollinen strategia kohdunkaulan ja lannerangan IDH: n hoidossa. Vaikka kahta entsyymiä (kymopapaiini ja kollagenaasi) oli aiemmin käytetty kliinisissä tilanteissa (1, 7), vakavia haittatapahtumia, kuten anafylaksiaa, verenvuotoa ja neurologisia komplikaatioita, raportoitiin (11-16). Siksi Proteus vulgaris kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasia analysoitiin laajasti jo varhain kokeellisissa tutkimuksissa sen vaikutuksesta hermokudoksiin, verisuoniin ja muihin ympäröiviin rakenteisiin (esim., keltainen nivelside ja päätylevy) (12,22-27). Kaikki tutkimukset osoittivat kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin aiheuttaneen huomattavasti vähemmän vaurioita kuin kymopapaiini, paitsi NP: ssä ja rustossa. Kato ym. mikroskooppisesti havaittu muutoksia nivelruston injektion jälkeen kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi (22,27). He havaitsivat, että muutokset olivat lievempiä kuin kymopapaiinilla havaitut ja että kondrokyyttejä oli mahdollista elvyttää kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi-injektion jälkeen. Nämä löydökset havaittiin silloinkin, kun käytettiin 4-8-kertaista annosta kliinisesti käytettyyn annokseen verrattuna. Tästä näkökulmasta kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi voidaan määritellä matriisispesifiseksi entsyymiksi, joka mahdollistaa normaalin NP-lisääntymisen (22,24,27).

toisaalta lumekontrolloidut tutkimukset ovat vahvistaneet, että haittavaikutuksia esiintyi seitsemällä potilaalla kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasiryhmässä 52 viikon tarkkailun aikana (epänormaali maksan toiminta, nikamavälilevyn ulkonema, ilmarinta, peräpukamat, kohdun leiomyooma, lannerangan radikulopatia ja selkäkipu), mutta kaikki nämä lievittyivät tai paranivat (11, 28).

injektiotoimenpiteellä on myös tärkeä rooli turvallisessa hoidossa. Vaikka eläinmallit ovat osoittaneet, että kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin epiduraaliruiske ei vahingoittanut ympäröiviä kudoksia (22), vuoto epiduraalitilaan on minimoitava haittavaikutusten ehkäisemiseksi. Siksi käytimme suhteellisen hienoja neuloja (22 mittari), jotka työnnettiin radikulopatian vastakkaiselta puolelta. Lisäksi eristämättömät IDHs: t (transligamentous Ekstruusio ja sequestration) jätettiin käyttöaiheen ulkopuolelle vuotojen estämiseksi, vaikka rengasrenkaan fibrosus repeää. Olemme jo hoitaneet noin 30 potilasta kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasi-injektiolla, eikä haittatapahtumaa ole havaittu. Anafylaksian estämiseksi toisessa injektiossa annamme potilaalle kondroitiinisulfaatti ABC endolyaasi-injektioon viittaavan todistuksen ja varoitamme potilasta anafylaksian riskistä.

päätelmät

kondroitiinisulfaatin ABC-endolyaasin käyttö kemonukleolyysissä on vasta alkamassa. Aiemmat tutkimukset ja kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet sen turvallisuuden ja tehokkuuden lannerangan IDH-hoidossa. Kliinisten kokemusten perusteella voidaan selvittää, mikä IDH-tyyppi ja potilasprofiili on sopivin tähän hoitoon. Kohdunkaulan levy herniation käyttöaiheen laajentamista odotetaan myös lähitulevaisuudessa.

kiitokset

Kiitämme Seikagaku Corporationia alkuperäisen kuvan toimittamisesta 1.kuvitukseen. Kiitämme myös leikkaussalin henkilökuntaa teknisestä avusta, potilastietojen keruussa auttaneita potilastietovirkailijoita sekä radiologian osaston henkilökuntaa röntgen-ja MAGNEETTIKUVAUSTIETOJEN tallentamisesta. Tätä työtä tuki osittain Iwai Medical Foundationin myöntämä apuraha.

alaviite

eturistiriidat: tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

1. Smith L. Enzyme Dissolution of the Nucleus Pulposus In Human. JAMA 1964;187: 137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. Ihmisen proteinaasien kvantitatiivinen arviointi kemonukleolyysin tekijöinä. Spine 1988;13: 188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A, et al. Disc herniations-kokeellinen malli rotilla nukleolyyttisten lääkkeiden tutkimista varten. Spine (Phila Pa 1976) 1987;12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki k, et al. Kemonukleolyysi kalpain I: n kanssa kaneilla. Spine 1993;18: 159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y, et al. Kalpaiinin inhibitio aivo-selkäydinnesteessä ja kalpaiinin vaikutukset intratekaaliseen hermokudokseen. Spine 2002;27: 1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Kvantitatiivinen magneettikuvaus entsymaattisesti indusoidun hajoamisen ytimen Pulposus nikamavälilevyjen. Spine 2006;31: 1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. Kollagenaasin injisointi herniatedin lannerangan välilevyn hoidossa. Alustava kliininen raportti. JAMA 1981;245: 730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. Komplikaatioita jälkeen kemonukleolyysin kanssa kollagenaasi. J Neurosurg 1984;61: 679-85.
9. Flanagan n, Smith L. Clinical studies of chemonucleolysis patients with ten-to twenty-year follow-up evaluation. Clin Orthop Relat Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch ja, et al. Chymopapain verrattuna tavanomaiseen lannerangan välilevyn herniation-leikkaukseen. 10 vuoden hoidon tulokset. J Luun Nivelen Lisäys Br 1991;73:481-6.
11. Matsuyama Y, Chiba K, Iwata H, et al. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, annosmittaustutkimus condoliaasilla potilailla, joilla oli lannerangan välilevyherniatio. J Neurosurg: Spine 2018; 28: 499-511.
12. Takahashi T, Nakayama M, Chimura S, et al. Hoito koiran nikamavälilevyn Siirtymä kondroitinaasi ABC. Selkäranka 1997;22: 1435-9; keskustelu 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. Kaksi erillistä kondroitiinisulfaatin ABC-lyaasia. Endoeliminaasi tuottaa tetrasakkarideja ja eksoeliminaasi vaikuttaa ensisijaisesti oligosakkarideihin. J Biol Chem 1997;272: 9123-30.
14. Dyck P. Paraplegia kemonukleolyysin jälkeen. Tapausselostus ja keskustelu neurotoksisuudesta. Spine 1985; 10: 359-62.
15. Buchman A, Wright RB, Wichter MD, et al. Hemorraginen komplikaatioita jälkeen lannerangan injektio chymopapain. Neurosurgery 1985;16: 222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Subaraknoidaalinen verenvuoto jälkeen kymopapaiini kemonukleolyysiä. J Neurosurg 1987; 66: 775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. Kollagenaasin ja kymopaiinin vaikutukset cynomolgus-apinoiden selkäydinhermoihin ja nikamavälilevyihin. J Neurosurg 1986; 64: 474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. Intradiscal collagenase for treatment of lannerangan välilevyn herniations. Kliinisten tulosten vertailu ja tietokonetomografian seuranta. Acta Neurochir (Wien) 1985; 78: 98-104.
19. Hedtmann A, Steffen R, Krämer J. Prospective comparative study of intradiscal high-dose and low-dose collagenase versus kymopapaiini. Spine 1987;12: 388-92.
20. Yamagata T, Saito H, Habuchi O, et al. Bakteerien kondroitinaasien ja kondrosulfataasien puhdistus ja ominaisuudet. J Biol Chem 1968;243: 1523-35.
21. Sato n, Shimada M, Nakajima H, et al. Proteus vulgaris kondroitiinin ABC-lyaasia koodaavan geenin Kloonaus ja ilmentyminen Escherichia coli-bakteerissa. Appl Microbiol Biotechnol 1994;41: 39-46.
22. Kato F, Mimatsu K, Iwata H, et al. Kudosreaktion vertailu kondroitinaasi ABC: n ja kymopapaiinin kanssa kaniineilla kliinisen soveltamisen perustana kemonukleolyysissä. Clin Orthop Relat Res 1993.294-302.
23. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K, et al. Kokeellinen kemonukleolyysi kondroitinaasi ABC: llä apinoilla. Spine 1996;21: 161-5.
24. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
25. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
26. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Toiminnallinen ja rakenteellinen arviointi intraspinaalisten hermorakenteiden ja verisuonten paikallisen käytön jälkeen. Spine 1996;21: 1952-6.
27. Kato F, Iwata H, Mimatsu K, et al. Kokeellinen kemonukleolyysi kondroitinaasi ABC: llä. Clin Orthop Relat Res 1990.301-8.
28. Chiba K, Matsuyama Y, Seo T, et al. Condoliase for the Treatment of lanne Disc Herniation: a Randomized Controlled Trial. Spine (Phila Pa 1976) 2018; 43:E869-76.
29. Brandner ME. Normaalit arvot selkärangan kehon ja nikamavälilevyn indeksi aikuisilla. The American journal of rotgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1972;114: 411-4.