4.02.4.1.3 Multivariate Statistical Process Control
kemianteollisuuden kemiallisissa reaktoreissa ja prosessilaitteissa on suuri määrä antureita, prosessi-insinöörejä ja prosessikemistejä, joiden haasteena on käsitellä useiden lähteiden monimutkaisuutta, useita formaatteja ja ennennäkemätöntä tiedonkulkua. Yksinkertaisten antureiden, kuten lämpötila -, paine-tai pH-antureiden digitaalisia signaaleja täydennetään nyt Pat-järjestelmien spektroskooppisilla signaaleilla tai suorilla analyysitoimenpiteillä on-line-kromatografiajärjestelmistä.66,87-88 lääketeollisuus on merkittävässä digitaalisessa murroksessa, joka ohjaa uusia toimintatapoja ja vaatii uutta integroitua tietoinfrastruktuuria tukemaan monimutkaisempia mittaus-ja ohjausjärjestelmiä. Jotta voitaisiin perustella investointi tällaiseen monimutkaiseen antureiden ja laitosten ohjausjärjestelmien integroituun infrastruktuuriin, on tärkeää varmistaa, että otetaan käyttöön tehokkaita menetelmiä, joilla sensoreista saatavat tiedot muunnetaan toimintakelpoiseksi tuotokseksi. Tällaiset menetelmät edistävät tuotteiden jatkuvaa laatua ja merkittäviä taloudellisia etuja tuotantolaitokselle, joka investoi kehittyneisiin analyyttisiin ratkaisuihin, jotka vastaavat niiden tietoinfrastruktuurin laatua.
monimuuttuja tilastollinen prosessinohjaus on yksi osa kehittyneen analytiikan ekosysteemiä, ja se on ollut käytössä jo yli kaksi vuosikymmentä. Se tarjoaa tehokkaan lähestymistavan syöttää kaikki asiaankuuluvat sensoritiedot tuotantolinjasta matemaattiseen malliin, joka projisoi suuren määrän yksittäisiä sensorisignaaleja pienempään dimensioavaruuteen (latentti muuttuva tila). Tämä puolestaan helpottaa prosessin evoluution tulkintaa joko mukautumalla siihen, että uusi erä etenee odotetusti, tai tunnistamalla poikkeaman normaalista käyttäytymisestä, joka voi johtaa prosessin ajautumiseen kohti huonolaatuista tuotetta.
MSPC-mallien käsitettä on kuvattu tarkemmin aiemmin tässä artikkelissa (kohta Multivariate Statistical Process Control (Mspc) Systems). Tämän vuoksi keskitytään tällaisten valvottujen menetelmien soveltamiseen tukemaan lääketeollisuuden viimeaikaista suuntausta, joka on siirtyminen eräprosessista lääkeaineiden vaikuttavan ainesosan (API) jatkuvaan valmistukseen. Tällaisten kemiallisten prosessien johtaminen virtaustilassa on edistynyt merkittävästi viime vuosikymmenellä 89-90 ja etenee nyt tuotantomääriin.91 useiden kemiallisten vaiheiden integrointi yhteen jatkuvaan jalostusyksikköön tarjoaa useita keskeisiä etuja valmistusjalanjäljen, välivaiheen kemiallisen yhdisteen varastojen pienenemisen ja skaalautuvien toimintojen riskin vähentymisen kannalta.
koska kinetiikkaa, massatasetta ja termodynamiikkaa koskevat hyvin määritellyt mekanistiset puitteet voidaan kääntää hyvin valvottuihin laitteisiin, on odotettavissa, että farmaseuttisten ainesosien jatkuva valmistus tuottaa jatkuvasti korkealaatuista ja johdonmukaista materiaalia. Tällainen mekanistinen kehys on erittäin vankka tuki prosessien kehittämiselle ja optimoinnille. On kuitenkin tärkeää ymmärtää, että kaikkia prosessiolosuhteita tai vikaantumistiloja ei voida mallintaa ensimmäisen periaatteen yhtälöistä ja täydentää mekanistista ymmärrystä—ja siihen liittyvää parametrista ohjausta—laajemmalla empiirisellä seurantaratkaisulla, josta on merkittävää hyötyä uusien vikaantumistilojen tai laitevian varhaisten merkkien tunnistamisessa. MSPC on erityisen hyvin valvottu menetelmä tällaisiin tehtäviin, koska sillä on luontainen kyky käsitellä moniulotteista data-avaruutta ja havaita hienoisia muutoksia prosessin allekirjoituksessa, mukaan lukien muutokset prosessimuuttujien kovarianssissa, joita olisi hyvin vaikea tunnistaa yksikäsitteisellä lähestymistavalla.
artikkelissaan ”Advances in Continuous Active Pharmaceutical ingrediente (API) Manufacturing: Real-time Monitoring Using Multivariate Tools” dumarey et al.92 esittää PCA-pohjaisen monimuuttujamallinnuksen sovellus, joka toteutetaan pilottimittakaavassa jatkuvalla prosessialustalla integroimalla viisi peräkkäistä kemiallista vaihetta. Yhteensä 40 prosessiparametria antureista, kuten reaktoreiden lämpötilasta, lämmönsiirtonesteen lämpötilasta, paineesta, virtausnopeuden mittauspumpun nopeudesta mutta myös johtokyvystä mitattiin viidessä asennossa linjan yli. PCA-malli rakennettiin 2 h: n käsittelyikkunan päälle, jossa prosessin osoitettiin olevan hallinnassa, aikaresoluutiolla 20 s jokaista prosessiparametria kohti. Kirjoittajat korostivat sitä, että PCA-malli sai pienen määrän varianssia, 10%, 4% ja 3% kolmelle ensimmäiselle PC: lle, mikä osoittaa rajoitetun tason jäsenneltyä tietoa 2 tunnin käsittelyajan aikana, jota käytetään mallin rakentamiseen. Tätä järkeistää se, että jatkuvat prosessit ovat tiukasti kontrolloituja ja vaihtelu ajan mittaan on vähäistä, erityisesti lyhyen 2 h prosessi-ikkunan aikana, jolloin yleinen syy vaihteli rajallisesti. Osoitettiin kuitenkin, että kolmen PC: n jäsennelty tieto oli tieteellisesti luotettavaa ja esitti odotetun ryhmittelyn, joka oli linjassa prosessimuuttujien odotettujen yhteenliittämisominaisuuksien kanssa. Vaikka tällaisten mallien odotetaan luonnostaan saavan vähän jäsenneltyä tietoa koulutuskokonaisuudesta, ne osoittavat silti herkkyyttä poiketa mallin kuvatusta rakenteesta. Lisäksi mallidiagnostiikassa (Hotellingin T2-ja Q-jäännökset) odotetaan tunnistettavan uusia variaatiomalleja, joita ei ole otettu huomioon mallissa ja jotka ovat kriittisiä mallituloksia, jotta ne voidaan sisällyttää tällaisen mallin käyttöönoton seuranta-ja diagnostiikkavaiheeseen.
mallia käytettiin monimuuttujatyökaluna mahdollisten prosessipoikkeamien seuraamiseen reaaliaikaisesti, jotta saatiin tietoa prosessipoikkeamista tai laitteiden suorituskykyyn liittyvistä kysymyksistä. Yhden kehityskampanjan aikana mallin diagnostiikka osoitti poikkeamia ennalta määritetyistä rajoistaan (mallissa jäännös aluksi, jota seurasi muutamaa minuuttia myöhemmin hotellin T2). Perussyyanalyysi tehtiin heti kuulustelemalla malliosuuksia, jotka osoittivat yhden radalla olevan pumpun nopeuden nousseen. Koska vaikutusta virtausnopeuteen eli pumpun varsinaiseen toimitukseen ei tässä vaiheessa näkynyt, hälytystä ei tullut. On huomattava, että on odotettavissa, että pumppujen jatkuvassa tuotantojärjestelmässä toimittama virtaus on suoraan yhteydessä tuotteen laatuun, koska virtauksen vaihtelu vaikuttaa materiaalin viipymisaikaan linjalla ja siten reaktion loppuun saattamiseen. Hälytykset toteutettaisiin tyypillisesti virtausnopeudella, koska se on kriittistä tuotteen laadulle. Tässä esimerkissä havaittu pumppuvika olisi johtanut pumpun kierrosnopeuden jatkuvaan kasvuun prosessireseptissä asetetun tavoitevirtausnopeuden ylläpitämiseksi. Siinä vaiheessa, kun prosessivirtaan alkaisi vaikuttaa, on odotettavissa, että pumppu olisi ollut täydellisessä vikaantumisvaiheessa tai lähellä sitä, mikä olisi johtanut välittömään vaikutukseen tuotteen laatuun ja näin ollen laukaissut parhaimmillaankin prosessin etäpoikkeaman jätevirtaan tai mahdollisesti vastaanottavaan astiaan kerätyn lopullisen materiaalin saastumisen, millä olisi huomattava taloudellinen vaikutus tuotantolaitokseen. Se, että laite on näkyvästi toiminnassa ongelman alkaessa, antaa suunnitteluryhmälle arvokasta aikaa käsitellä laiteongelmaa ennen kuin sillä on suora vaikutus tuotteen laatuun. Tässä esimerkissä on kohtuullista odottaa hallittua siirtymistä varapumppuun, joka ylläpitää prosessivirtaa linjan yli samalla, kun pääpumppu korjattaisiin.
Aikasarjatietoihin käytetyt Monimuuttujapohjaiset mallit tarjoavat asianmukaisen lähestymistavan tuotantolaitosten tuottaman lisääntyvän tiedonkulun monimutkaisuuden käsittelemiseksi. Vakiolähestymistapa, joka koostuu kriittisten prosessiparametrien (CPP) trendien tarkentamisesta tai suuren määrän yksittäisten anturitietojen päällekkäisyydestä valvomon näytöllä, ei ole tehokas odottamattomien, erityisten syiden prosessivariaatioiden tallentamisessa. Vaikka tällaisten mallien roolin määrittelemiseksi tuotteen valvontastrategiassa on vielä jonkin verran työtä—yleensä edelleen CPP—raja-arvojen ja lopputuotteiden testauksen perusteella-on tärkeää löytää oikea sijainti, joka mahdollistaa tällaisten mallien tuottamiin tietoihin perustuvat toimet ilman mallin täyden validoinnin taakkaa, joka todennäköisesti vaarantaa, hidastaa ja mahdollisesti estää tällaisen teknologian käyttöönoton. Tuotantolaitosten digitalisoinnin jatkuessa MSPC: llä pitäisi olla keskeinen rooli kehittyneessä analytiikkaekosysteemissä, jotta investointi suureen määrään mittausantureita voitaisiin maksimoida. Tällaisella menetelmällä pystytään todellakin varmistamaan tuotteen odotettu laatu ja samalla vähentämään tuotantolaitosten johtajille niin kriittisiä toimintakustannuksia.