The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Hyperaktiivinen endokannabinoidijärjestelmä vaikuttaa osaltaan useiden sairauksien etiologiaan, jotka muodostavat merkittäviä maailmanlaajuisia uhkia ihmisten terveydelle. Näin ollen lisääntyvä kiinnostus kohdistuu reseptoreihin kohdistuvien CB-antagonistien suunnitteluun ja profilointiin farmakoterapeuttisina lääkkeinä, jotka heikentävät endokannabinoidin transmissiota suolaisen hyödyn saamiseksi. Kokeelliset ja kliiniset todisteet tukevat CB1-reseptoriantagonistien terapeuttista potentiaalia ylipainon/lihavuuden, lihavuuteen liittyvien kardiometabolisten häiriöiden ja päihteiden hoidossa. Laboratoriotiedot viittaavat siihen, että CB2-reseptoriantagonistit saattavat olla tehokkaita immunomodulatorisia ja ehkä tulehduskipulääkkeitä. Yksi CB1-reseptorin antagonisti / käänteisagonisti, rimonabantti, on noussut ensimmäisen luokan lääkkeeksi, joka on hyväksytty Yhdysvaltojen ulkopuolella painonhallintaan. Klinikalla on tutkittu myös tiettyjä vieroitusaineita (taranabantti, otenabantti, surinabantti, rosonabantti, SLV-319, AVE1625, V24343). Rimonabantin vetäytyminen markkinoilta Euroopan unionissa ja rimonabantin, taranabantin ja otenabantin käynnissä olevien kehitysohjelmien keskeyttäminen ovat kuitenkin tuoneet esiin joitakin CB1-reseptoriantagonistien/käänteisagonistien haittavaikutuksia (erityisesti pahoinvointia ja psyykkisiä häiriöitä). Uudet CB1-reseptorin ligandit, jotka ovat perifeerisesti suunnattuja ja/tai joilla on neutraalia antagonismia (jälkimmäinen ei vaikuta konstitutiiviseen CB1-reseptorin signalointiin), voivat optimoida CB1-reseptorin antagonistien hyödyt minimoiden riskit. Prekliinisten tietojen perusteella näyttää siltä, että CB1-reseptorineutraalit antagonistit ovat yhtä tehokkaita tai parempia kuin prototyyppiset CB1-reseptoriantagonistit/käänteisagonistit, ja niillä on vähemmän taipumusta aiheuttaa pahoinvointia. Jatkuva farmakologinen profilointi, joka on alkusoittoa CB1-reseptoriantagonistien ensiluokkaiselle testaukselle, jolla on ainutlaatuinen kohdentamis – /farmakologinen vaikutus, on jännittävä translationaalinen raja CB-reseptorisalpaajien kriittisellä tiellä lääkkeinä.