Basic Clean Room Requirements / Designs for GMP Clean Rooms

What is a clean room?

puhdas huone (GMP cleanroom) on mielestäni yhdistelmä insinöörisuunnittelua, valmistusta, viimeistelyä ja toiminnallista ohjausta (ohjausstrategiaa), joita tarvitaan ”normaalin” huoneen muuttamiseksi ”puhtaaksi huoneeksi”. Tässä blogissa yritän selittää säännellyn yrityksen puhdastilan tarvittavat ominaisuudet, jotka eivät tuota voimakkaita kemikaaleja tai aktiivisia tai vaarallisia biologisia aineita. Jos on merkittäviä rajoitusvaatimuksia, vaatimukset eivät kuuluisi tällaisen ”pelkistetyn” blogin piiriin. Farmaseuttisessa mielessä puhdastilat ovat tiloja, jotka täyttävät hyvän tuotantotavan säännöstön vaatimukset sellaisina kuin ne on määritelty GMP: n steriilissä säännöstössä eli sekä EU: n että PIC/s: n yleishyödyllisiä tuotteita koskevien oppaiden liitteessä 1 ja muissa standardeissa ja ohjeissa, joita paikalliset terveysviranomaiset edellyttävät.

joten miksi tarvitsen puhtaan huoneen?

EU: ssa ja PIC/S: ssä ei ole GMP-vaatimusta (ts. TGA) GMP-ohjeet ei-steriilien lääkkeiden valmistukseen ”puhtaassa huoneessa”, mutta käytämme puhtaita alueita, jotka ovat tehokkaasti tuuletettuja suodatetulla ilmalla, jossa tuotteet tai avoimet puhtaat astiat altistuvat. Toisaalta steriilien lääkkeiden valmistuksessa puhdastilat ovat pakollisia EU: n liitteessä 1 määritellyllä tavalla ja PIC/S GMP: t. Tässä liitteessä määritellään useita lisävaatimuksia ilman hiukkaspitoisuusrajojen lisäksi, joita käytetään puhdastilojen luokittelussa.

pähkinänkuoressa, jos valmistat ei-steriiliä lääkevalmistetta, sinun tulisi olla hyvin varovainen puhtaiden alueiden luokittelussa tai luokittelussa, esimerkiksi huoneen luokittelussa ”D-luokkaan”. Vaikka kyseessä ei ole koodivaatimus, monet sääntelyviranomaiset, kuten Australian TGA, odottavat sinun täyttävän kaikki liitteessä 1 määritellyt D-luokan huoneen vaatimukset, vaikka se ei olisikaan GMP-koodin vaatimus. Jos olet luokitellut huoneen D-luokkaan, sinun on elettävä seurausten ja kustannusten kanssa, jotka aiheutuvat tämän puhtaan huoneen puhtauden ylläpidosta käytön aikana.

millaisen puhdastilan tarvitsen?

jos olet ei-steriilien lääkkeiden valmistaja, sinun tulee määritellä omat puhdastila – / aluestandardisi käyttäen kansallisia ja kansainvälisiä standardeja. Yleensä valmistajat määrittelevät ilmassa leijuvan hiukkaspitoisuuden standardiluokan, kuten ISO 14644-1 ISO 8 (levossa), ääriviivat gowning ja paine cascade-järjestelmän, jossa määritellään ”clean corridor” – tai ”dirty corridor” – rakenne.

jos olet steriilien lääkevalmisteiden Valmistaja, sinun on noudatettava EU: n tai PIC/S: n yleislääkkeitä eli liitettä 1.

”puhdas käytävä” vai ”Likainen käytävä”?

kun tarkastellaan painekaskadeja, lääkeinsinöörien tulisi harkita suunnittelufilosofiaan ”puhdasta käytävää” tai ”likaista käytävää”, jota nyt selitämme esimerkin kautta. Tyypillisesti vähän kosteutta sisältävät lääkevalmisteet, kuten tabletit tai kapselit, ovat kuivia ja pölyisiä, joten ne ovat todennäköisemmin merkittävä ristikontaminaatioriski. Jos” puhdas ” alue paine-ero oli positiivinen käytävällä, jauhe karkaisi ulos huoneesta ja tulee käytävään, ja todennäköisesti sitten siirretään viereiseen puhdastilaan. Onneksi useimmat kuivat valmisteet eivät helposti tue mikrobikasvustoa, joten pääsääntöisesti tabletit ja jauheet valmistetaan ”puhtaan käytävän” tiloissa, koska käytävässä kelluvat opportunistiset mikro-organismit eivät löydä ympäristöjä, joissa viihtyä. Tämä tarkoittaa, että huoneet ovat negatiivisesti paineistettu käytävään.

aseptisten (käsiteltyjen), steriilien tai vähäisen biorasituksen ja nestemäisten lääkevalmisteiden osalta opportunistiset mikro-organismit löytävät yleensä tukivälineen, jossa ne voivat kukoistaa, tai jos kyseessä on aseptisesti käsitelty tuote, yksittäinen mikro-organismi voi olla katastrofaalinen. Siksi nämä tilat on yleensä suunniteltu ”likaisilla käytävillä”, koska haluat pitää mahdolliset pieneliöt poissa puhdastilasta. Toisin kuin jauheet, nestepisarat eivät yleensä ”hyppää ylös” ja leijaile laitoksessa.

mallit voivat monimutkaistua, jos tuotteet tai raaka-aineet ovat erittäin tehokkaita, mikä aiheuttaa työterveys-ja turvallisuusongelmia tai jos tarvitaan biologista eristämistä. Nämä ovat soveltamisalan ulkopuolella clean room perusteet, lukeminen tämän blogin omistettu tilat voisi auttaa. Jos haluat tietää enemmän, clean room-suunnittelijamme voivat auttaa.

mihin suuntaan siivoushuoneeni ovien pitäisi heilua?

ellei sinulla ole virta-avusteisia ovia, kaikkien ovien pitäisi avautua huoneeseen, jossa on korkeampi paine. Kaksilehtiset ovet ovat surullisen kuuluisia siitä, että ne aiheuttavat Huoneiden paine-erojen tasapainotuksen ajelehtimaan pois, kun ovijouset vähitellen heikkenevät ja ovet vuotavat ilmaa huoneiden välillä suunnitteluparametrien ulkopuolella olevilla tasoilla.

liitteessä 1 olevassa 47 kohdassa todetaan erityisesti, että liukuovet eivät ole sallittuja steriileissä laitoksissa, koska ne tyypillisesti luovat epäpuhtaita syvennyksiä, ulkonevia reunoja ja syvennyksiä. Näistä syistä niitä ei saa käyttää myöskään ei-steriileissä tiloissa.

mitkä ovat saastumisen lähteet puhtaassa huoneessa?

on huomattava, että puhdastilat eivät poista saastumista kokonaan, ne valvovat sitä hyväksyttävälle tasolle.

todellinen huolenaiheemme on itse asiassa mikrobikontaminaatio useimmissa tapauksissa. Perinteisesti teknologiaa ei ole ollut olemassa mikrobikontaminaation suoraan reaaliaikaiseen mittaamiseen, joten ”kaikkien ilmassa olevien hiukkasten” raja-arvoja käytettiin ja ekstrapoloitiin /oletettiin edustavan mahdollista ilmassa olevaa mikrobikontaminaatioriskiä.

niinpä GMP: ssä määriteltiin ja valvottiin hiukkasten lähteitä pyrittäessä kontrolloimaan mahdollista ”mikrobikontaminaatiota”.

puhdastilassa oleva henkilöstö on yleensä suurin ilmateitse leviävien hiukkasten ja/tai mikrobikontaminaatioriskin lähde, joten asianmukaista painamista ja henkilökunnan määrän rajoittamista huoneeseen on valvottava huolellisesti, jotta se olisi puhdastilamallin mukainen.

mikä siis tekee puhtaasta huoneesta ”puhtaan huoneen”?

puhdastilat ja puhtaat tilat määritellään yleisissä tuotantotavoissa seuraaviksi ominaisuuksiksi:

on kolme asiaa, jotka pitävät puhdastilan ”puhtaana”:

1. puhdastilan sisäpinnat ja niiden sisällä olevat laitteet;
2. puhtaan huoneen läpi kulkevan ilman valvonta ja laatu;
3. puhdastilan käyttötapa (eli henkilökunnan määrä).

kaikki edellä mainitut kolme asiaa ovat yhtä tärkeitä. Tarkastellaanpa niitä tarkemmin:

sisäpinta

hyvän tuotantotavan noudattamiseksi ja puhtausvaatimusten saavuttamiseksi kaikkien puhdastilan pintojen tulee olla” sileitä ja läpäisemättömiä”, ja:

• eivät aiheuta omaa kontaminaatiota eli eivät aiheuta pölyä tai kuori, hilseile, syövytä tai tarjoa tilaa mikro-organismeille
• on helppo puhdistaa eli kaikki pinnat ovat helposti saavutettavissa, ei pitäisi olla reunoja tai syvennyksiä
• ovat jäykkiä ja kestäviä eivätkä rypisty, halkeile, särky tai lommo helposti.

sopivia materiaalivalintoja on monenlaisia, kuten alla olevassa kuvassa näkyvä kalliimpi Dagard-panelointi, jossa on liukuovet (ei suositella, kuten aiemmin mainittiin), tai paras ja esteettisesti miellyttävin vaihtoehto on lasi, eli kuten käytävän päässä. Niistä halvin vaihtoehtoja, voi olla kipsi-aluksella kaksi potin epoksi pinnoite,ja on olemassa useita muita vaihtoehtoja.

Clean room airflow

Clean rooms tarvitsevat paljon ilmaa ja yleensä säädellyssä lämpötilassa ja kosteudessa. Tämä tarkoittaa sitä, että useimmissa tiloissa puhdastilojen ilmankäsittelylaitteet (AHU) kuluttavat yli 60% työmaan sähköstä. Nyrkkisääntönä on, että mitä puhtaampi puhdastila on, sitä enemmän ilmaa se tarvitsee käyttää. Ympäristön lämpötilan tai kosteuden muuttamisen kustannusten vähentämiseksi AHU tai järjestelmät on suunniteltu kierrättämään (jos tuotteen ominaisuudet sallivat) noin 80% ilmaa huoneen läpi, poistamaan hiukkaskontaminaatio sellaisena kuin se syntyy ja pitämään lämpötila ja kosteus vakaana.

ilmassa olevilla hiukkasilla (kontaminaatiolla) on taipumus joko leijua ilmassa. Suurin osa ilmassa olevista hiukkasista asettuu hitaasti, jolloin laskeutumisnopeus riippuu niiden koosta.

hyvin suunnitellun ilmankäsittelyjärjestelmän on tuotettava puhdastilaan sekä” tuoretta ”että” kierrätettyä ” suodatettua puhdasta ilmaa siten ja nopeudella, että se huuhtoo hiukkaset huoneesta. Toiminnan luonteesta riippuen huoneesta otettu ilma kierretään yleensä ilmankäsittelyjärjestelmän kautta, jossa suodattimet poistavat hiukkaset. Korkeita kosteuspitoisuuksia, haitallisia höyryjä tai prosessien, raaka-aineiden tai tuotteiden kaasuja ei voida kierrättää takaisin huoneeseen, joten näiden puhdastilojen ilma kuluu usein ilmakehään ja sitten 100% raitista ilmaa johdetaan laitokseen.

huoneissa esiintyy ajoittain suuria määriä ilmassa leijuvia hiukkasia rutiinitoiminnan aikana, kuten näytteenottohuoneessa tai annosteluhuoneessa. Näissä tapauksissa huone on puhdistettava nopeasti toimintojen välillä ristikontaminaation estämiseksi.

puhdastilaan tuotavan ilman määrää valvotaan tiukasti, samoin poistettavan ilman määrää. Useimmissa puhdastiloissa käytetään korkeampaa ilmanpainetta ilmakehään,mikä saavutetaan syöttämällä puhdastilaan suurempi määrä ilmaa kuin huoneesta poistuva ilmansyöttö. Suurempi paine saa sitten ilman vuotamaan ulos oven alta tai niistä pienistä raoista tai raoista, jotka ovat väistämättä missä tahansa puhdastilassa.

nyrkkisääntönä on, että tilassa huone, jonka on oltava puhtain, toimii korkeimmalla tai alimmalla paineella.

hyvä ilmankäsittelyjärjestelmä pitää huolen siitä, että ilma pysyy liikkeessä koko puhdastilan ajan. Hyvän puhdastilasuunnittelun avain on sopiva paikka, jossa ilma tuodaan sisään (Tulo) ja otetaan ulos (pakokaasu).

Tulo-ja poistoilma (paluuilma)

Tulo-ja poistoilmasäleikön sijainti olisi asetettava etusijalle puhdastilaa asetettaessa. Tarjonta (katosta) ja paluu ilman säleiköt (alhaisella tasolla) pitäisi olla vastakkaisilla puolilla puhdastila, helpottaa ”plug” virtaus vaikutus. Jos käyttäjä on suojattava esimerkiksi suuritehoiselta tuotteelta, virtauksen pitäisi olla poispäin operaattorista.

steriileissä tai aseptisissa prosesseissa, jotka tarvitsevat A-luokan ilmaa, ilmavirta jäljittelee tyypillisesti tulpan virtausta ylhäältä alas ja on yksisuuntainen eli ”laminaarinen”. On huolellisesti harkittava, ettei ”ensimmäinen ilma” ole koskaan saastunut ennen kuin se joutuu kosketuksiin tuotteen kanssa.

puhdastilan käyttö

tehokkain tapa ylläpitää puhdastilan ilmanlaatua on toimia ja ylläpitää sitä oikein.

:

• tuotantotoiminnasta poistuvan mahdollisen kontaminaation minimoiminen
• vain koulutetun henkilöstön puhdastiloihin pääsyn tiukka valvonta ja määrän rajoittaminen, sillä jopa koulutetut toimijat ovat merkittävin puhdastilakontaminaation lähde
• tilojen säännöllinen puhdistaminen tiukasti valvotuin menetelmin
• tilojen ja laitteiden säännöllinen huolto
• ilmansuodattimien ja ilmavirtojen säännöllinen seuranta ja puhdastilan toistuva uudelleensertifiointi.

joitakin puhdastilajargonia

joitakin puhdastilajargonia, lyhenteitä ja teknisiä näkökohtia seuraavaan keskusteluun lääkealan insinöörikollegojesi kanssa on esitetty alla.

Ilmanvaihtonopeus

Tällä tarkoitetaan sitä, kuinka monta kertaa ilma vaihdetaan puhdastilassa. Se lasketaan yksinkertaisesti ottamalla puhdastilaan tunnin aikana tuodun ilman kokonaismäärä ja jakamalla se huoneen tilavuudella. Se ilmaistaan ilmanvaihtona tunnissa (ACH), ja puhdastiloissa tämä on yleensä 20-40 ilmanvaihtoa tunnissa.

Mikron

mikron (tai mikrometri) on metrin miljoonasosa. Ihmisen hius on noin 100 mikronia paksu. Alle 50 mikronin hiukkasia ei voi nähdä paljain silmin. Bakteerien mitta on 1 tai 2 mikronia.

hepa-suodattimet

HEPA on lyhenne sanoista High efficiency particulative air. Hepa-suodattimet ovat yksi puhdastilan tärkeimmistä elementeistä. Ne koostuvat suuresta, laatikkomaisesta suodattimesta, joka poistaa tietyn kokoisia ilmassa leijuvia hiukkasia erittäin tehokkaasti. Niitä on myös seurattava ja testattava säännöllisesti, jotta voidaan varmistaa, että ne ovat edelleen olennaisia.

hepa-suodattimet koostuvat satunnaisesti järjestetyistä kuiduista koostuvasta matosta, joka koostuu tyypillisesti lasikuidusta, jonka läpimitta on 0,5-2,0 mikronia. Tärkeimmät toimintaan vaikuttavat tekijät ovat kuidun halkaisija, suodattimen paksuus ja suodattimen pintanopeus.

hajallaan olevien öljyhiukkasten testaus / Eheystestaus

hajallaan olevien öljyhiukkasten testaus tai eheystestaus on testausmenettely, jolla varmistetaan, että HEPA-suodatin täyttää tehokkuusvaatimukset ja on asianmukaisesti sijoitettu ja suljettu kehykseensä.

ilmalukko

ilmalukko on huone, jossa henkilöstöä, materiaaleja tai laitteita siirretään puhtaampaan ympäristöön tai sieltä pois. Se voi olla pienen ”kaapin” tai suuren huoneen kokoinen, jossa henkilökunta vaihtuu puhdastilavaatteisiin ja niistä pois, tai jonne trukki voi mennä.

Puhdastilaluokitus-ISO-luokka

tällä tarkoitetaan puhdastilahiukkasten puhtaustasoa, joka perustuu tietyn kokoisten ilmassa olevien hiukkasten määrään kuutiometrissä. ISO 8 on alkava puhdastilataso. Lääketeollisuudelle tarvitaan steriili puhdastila, jotta saavutetaan ISO 5. ISO 5: tä eli ISO 4: ää parempia luokkia tarvitaan yleensä vain elektroniikkateollisuudessa.

Puhdastilaluokitus-Liite 1 vai ISO?

arvosanat A-D viittaavat puhdastilojen puhtauteen vain steriileissä tuotteissa, nämä arvosanat voivat liittyä ISO-luokkiin, mutta ne eivät ole samoja.

luokituksilla 100, 10 000 ja 100 000 viitataan yleensä poistettuihin Fed-STD-209 E-Hiukkaspuhtausluokkiin puhdastiloissa ja puhtailla vyöhykkeillä, jotka Yhdysvaltain General Services Administration (GSA) peruutti 29.marraskuuta 2001.

tämä korvattiin kansainvälisellä standardilla ISO 14644, Cleanrooms and controlled environments-Part 1: Classification of air cleanse, and Part 2: Specifications for testing and monitoring to provide continued compliance with ISO 14644-1.

huoneen palautumisaste

aika, joka kuluu kontaminaatiotilanteesta huoneeseen, joka palauttaa suunnitellun puhtaustasonsa GMP-vaatimusten mukaisesti.

Hiukkasmäärä

testi, jossa otetaan näyte määrätystä tilavuudesta ilmaa ja kerätään, suodatetaan ja lasketaan ilmassa leijuvia hiukkasia niiden koon mukaan. Tämä tehdään, kun puhdastila on ”levossa” tai ”toiminnassa”. Farmaseuttisissa operaatioissa suoritetaan sekä ilmassa elävien (elossa olevien) että elottomien (elottomien) partikkelien määrä. Tämä tehdään osana puhdastilan sertifiointia ja säännöllisen ympäristöseurannan yhteydessä.

Puhdastilasertifiointi

Puhdastilasertifiointi on sarja testejä, jotka suoritetaan sen osoittamiseksi, että puhdastila toimii vaaditun luokan tai luokan mukaisesti ja sinulla on pätevän testaajan antama todistus.

more clean room jargon

jos haluat tietää enemmän, voit seurata alla olevia linkkejä.

puhdas huone selitettynä yksinkertaisesti, 15 asiaa, joita sinun ei pitäisi koskaan nähdä puhtaassa huoneessa, 12 tappavaa puhdassyntiä, mitä puhdas huoneesi maksaa sinulle, optimoi puhdas huoneesi, Hanki QA buy in, Nyt tiedät kaiken, ota clean room-tietovisa.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

WHO: n Liite 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

WHO: n Liite 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

WHO: n Liite 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

sivu päivitetty viimeksi heinäkuussa 16, 2019