klonidiini
klonidiini, vanhin α2-agonisti, kehitettiin 1960-luvulla ja sai Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksynnän hypertension hoitoon vuonna 1974. Tämä on edelleen sen ainoa FDA: n hyväksymä käyttöaihe; kuitenkin klonidiinin mahdollinen hyöty alkoholin vieroitusoireissa tunnustettiin 1970-luvulla. siitä lähtien useat tutkimukset ovat arvioineet klonidiinin tehoa alkoholin vieroitusoireiden hallinnassa. Vuosikymmenten tutkimuksesta huolimatta klonidiinista ei ole vieläkään tullut ensilinjan hoitovaihtoehtoa alkoholivieroitukseen.
kliiniset tutkimukset
varhaisimmat klonidiinia alkoholivieroituksen hoidossa koskevat tutkimukset rajoittuivat samanaikaisten lääkkeiden käyttöön. Bjorkqvist ym. arvioitiin klonidiinihapokkeen (0, 15 mg jopa 3 kertaa päivässä) tehoa 4 päivän satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 60 miespuolista alkoholipotilasta. Alkoholin vieroitusoireet vähenivät merkitsevästi klonidiinilla verrattuna lumelääkkeeseen hoitopäivänä 2 (p < 0, 025 ja p < 0, 01), eikä hypotensiota esiintynyt. Valitettavasti ainoa havainto, joka voidaan päätellä tästä tutkimuksesta, on klonidiinin hyöty lisähoitona; kaikki potilaat saivat difenhydramiinia 25 mg ja metakvalonia 250 mg yöllä nukkumaan ja puolet kunkin ryhmän potilaista sai vähintään 1 annoksen klooripromatsiinia 50 mg. Lisäksi kaikki potilaat, joilla oli ollut kouristuskohtauksia, saivat difenyylihydantoiinia 150 mg kahdesti vuorokaudessa.
7 päivää kestäneessä, satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 26 miespuolista alkoholistipotilasta, Walinder et al. vertailtiin klonidiinia 4 µg / kg kahdesti päivässä standardihoitoon, karbamatsepiinia 200 mg 3-4 kertaa päivässä yhdistettynä neuroleptiin, klooriprotikseeniin tai diksyratsiiniin, joka annettiin 3 kertaa päivässä. Tulokset raportoitiin 19: llä 26 potilaasta. Tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja ryhmien välillä alkoholivieroitusoireiden kliinisessä luokituksessa kattavalla Psykopatologisella luokitusasteikolla. Tämän tutkimuksen tulosten sovellettavuutta rajoittaa myös se, että klonidiinia saavien potilaiden päivittäinen alkoholimäärä on huomattavasti suurempi ennen sisäänpääsyä ja että pieniannoksinen bentsodiatsepiiniannos sallitaan kaikille potilaille yöllä. Klonidiiniryhmässä raportoitiin 1 hypotensiota ja 1 huimausta.
uudemmat tutkimukset antavat selkeämmän kuvan klonidiinin roolista akuutin alkoholivieroituksen hoidossa vertaamalla tätä ainetta muihin hoitostandardeihin. Manhem ym. verrattiin klonidiinia 0, 15-0, 3 mg joka 6.tunti klormetiatsoliin 500-1000 mg joka 6. tunti 4 päivän aikana 20: llä miespuolisella alkoholistipotilaalla. Kaikki potilaat saivat karbamatsepiinia 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Klormetiatsoli on nonbentsodiatsepiinin sedatiivinen/hypnoottinen lääke, joka voimistaa GABA: n vaikutuksia GABAA-reseptorissa. Tämä lääkitys on laajalti käytetty Euroopassa hallintaan alkoholin vieroitusoireita. Tutkimuksen loppuun saattaneista 17 potilaasta raportoiduissa tiedoissa klonidiinihoidon osoitettiin alentavan verenpainetta ja pulssia merkitsevästi verrattuna klormetiatsolihoitoon (p < 0, 05 molemmilla), joskaan merkittävää eroa ei havaittu alkoholivieroitusoireiden hoitajaryhmien välillä. Kahdesti päivässä mitatut plasman noradrenaliinin ja epinefriinin pitoisuudet olivat merkitsevästi alhaisemmat potilailla, jotka saivat klonidiinia hoitopäivänä 1 alkaen (p < 0, 01). Klonidiinilla ei raportoitu erityisiä haittavaikutuksia, kuten kouristuksia, vaikka yhdellä potilaalla kummastakin ryhmästä kehittyi alkoholin vieroitusoireita.
kaksi Baumgartnerin ym. verrattiin klonidiinia klooridiatsepoksidiin alkoholin vieroitusoireiden hoidossa miespotilailla, joilla oli alkoholiriippuvuus. Heidän ensimmäisessä tutkimuksessaan verrattiin pienennettyjä klonidiiniannoksia 0, 2-0, 6 mg / vrk klooridiatsepoksidiiniannoksia 50-150 mg / vrk 61 potilaalla. Ainoa lisähoito sallittu tässä 4 päivän tutkimuksessa oli parasetamoli. Potilaat, joilla oli anamneesissa kouristuskohtauksia, suljettiin pois. Tutkimuksen päättäneillä 47 potilaalla keskimääräinen systolinen verenpaine (p < 0, 02) ja syke (p < 0, 001) olivat merkitsevästi alhaisemmat klonidiinilla kuin klooridiatsepoksidilla, joskaan hoitojen välillä ei havaittu merkitseviä eroja hengitystiheydessä, voimakkaassa hikoilussa, levottomuudessa tai vapinassa eikä subjektiivisissa ilmoituksissa alkoholin vieroitusoireista. Toisessa tutkimuksessaan tekijät arvioivat transdermaalisen klonidiinin tehoa verrattuna oraaliseen klooridiatsepoksidiiniannokseen 50-150 mg vuorokaudessa 50 potilaalla, jotka kokivat alkoholivieroitusta. Klonidiiniin satunnaistetuille potilaille annettiin 0, 2 mg: n kyllästysannos suun kautta sekä kaksi 0, 2 mg/24 tunnin depotlaastaria nukkumaanmenoaikaan 1.päivänä. Toinen laastari poistettiin 3.päivänä ja toinen 4. päivänä. Tutkimuksen päättäneistä 43 potilaasta raportoiduissa tiedoissa ei ollut merkittävää eroa potilaan ilmoittamissa subjektiivisissa alkoholivieroitusoireissa. Keskimääräinen systolinen ja diastolinen verenpaine ja pulssi olivat merkitsevästi alhaisemmat klonidiiniryhmässä (p < 0, 001 kaikille). Myös keskimääräiset pisteet Hamilton Anxiety Rating-asteikolla olivat huomattavasti alhaisemmat klonidiiniryhmässä (p < 0, 02). Kummassakaan tutkimuksessa yhdelläkään potilaalla ei esiintynyt kliinisesti merkittävää hypotensiota eikä alkoholin vieroituskohtauksia. Molempien tutkimusten tulokset osoittavat, että klonidiini oli yhtä tehokas kuin klooridiatsepoksidi lievän tai keskivaikean alkoholivieroituksen hoidossa, mistä oli hyötyä sympaattisten oireiden hallinnassa.
kaikissa tutkimuksissa ei ole saatu positiivisia tuloksia, kun klonidiinia verrattiin muihin akuutin alkoholivieroituksen lääkkeisiin. Robinson ym. satunnaistettiin 32 alkoholipotilasta saamaan klonidiinia 0, 3–0, 9 mg tai klormetiatsolia 1000-3000 mg 4 vuorokauden aikana. Vain 8 potilasta klonidiiniryhmässä sai tutkimuksen päätökseen verrattuna kaikkiin 16 potilaaseen, joille annettiin klormetiatsolia. Klonidiiniryhmän potilaat vetäytyivät hoidosta joko haittavaikutusten vuoksi, jolloin 3 potilaalle kehittyi symptomaattinen ortostaattinen hypotensio tai tehon puute, ja 2 potilaalle ilmaantui kouristuskohtauksia ja 2 potilaalle hallusinaatioita. Näin siitä huolimatta, että potilaat, joilla oli vakavia vieroitusoireita tai joilla oli aiemmin ollut alkoholivieroituskohtauksia, suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Kaikilla neljällä potilaalla, joilla oli kouristuskohtauksia tai hallusinaatioita, oli kuitenkin ollut vakavia alkoholin vieroitusoireita, mikä viittaa siihen, että klonidiini yksinään saattaa olla tehoton tällaisten potilaiden hoidossa. Ortostaattisen hypotension ilmaantuvuus enemmän klonidiinin käytön yhteydessä tässä tutkimuksessa aiempiin tutkimuksiin verrattuna saattaa johtua käytetyistä suuremmista annoksista.
toisessa tutkimuksessa, Adinoff et al. verrattiin klonidiinin, alpratsolaamin, diatsepaamin ja lumelääkkeen aloitusannoksia 25 miespuolisella alkoholistipotilaalla, joilla ei ollut anamneesissa kohtauksia. Klonidiinia 0, 1 mg, alpratsolaamia 1 mg, diatsepaamia 10 mg tai lumelääkettä annettiin suun kautta tunnin välein, kunnes alkoholin vieroitusoireiden luokitukset tarkistetussa Clinical Instituten vieroitusoireiden arvioinnissa Alcohol scale (CIWA-Ar) laski 5: een tai vähemmän. Alkoholin vieroitusoireiden hillitsemiseen tarvittavien klonidiiniannosten määrä oli samankaltainen kuin lumelääkkeellä, mikä viittaa siihen, että klonidiini ei ollut lumelääkettä tehokkaampi alkoholin vieroitusoireiden hoidossa. Alpratsolaami, mutta ei diatsepaami, oli parempi kuin klonidiini alkoholin vieroitusoireiden hillitsemiseen tarvittavien annosten määrän perusteella (p < 0, 04). Tekijät eivät raportoineet kohtausten esiintymisestä tutkimuksen aikana.
lisäksi on raportoitu tapauksia, joissa klonidiini-infuusio on onnistuttu antamaan laskimoon kriittisesti sairaiden potilaiden hoitoon, joilla on akuutti alkoholivieroitus, vaikka tätä hoitostrategiaa ei ole arvioitu hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Spies ym. tutkittiin 3 eri alkoholivieroitushoidon hyödyllisyyttä, mukaan lukien flunitratsepaami yhdistettynä klonidiiniin, klormetiatsoli yhdistettynä haloperidoliin tai flunitratsepaami yhdistettynä haloperidoliin 159 traumapotilaalla, joille kehittyi alkoholin vieroitusoireita teho-osastolle (ICU) pääsyn jälkeen. Satunnaisesti valitut lääkkeet annettiin bolusannoksena laskimoon ja sen jälkeen jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona vaihtelevina annoksina CIWA-Ar-arvon <10 saavuttamiseksi. Neljä potilasta flunitratsepaami / klonidiini-ryhmässä vetäytyi tutkimuksesta jatkuvien hallusinaatioiden vuoksi. Sydänkomplikaatioita, mukaan lukien bradykardia, ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos ja hypotensio, esiintyi myös merkitsevästi enemmän flunitratsepaami/klonidiini-ryhmässä (p = 0, 005). Tähän ryhmään kuuluvilla potilailla oli huomattavasti pienempi todennäköisyys sairastua pitkittynyttä koneellista ilmanvaihtoa vaativaan keuhkokuumeeseen (p = 0, 04). Bentsodiatsepiiniannosten mediaani oli pienempi, kun flunitratsepaamia yhdistettiin klonidiiniin, kuin kun flunitratsepaamia yhdistettiin haloperidoliin (171 mg ja 284 mg). Kirjoittajat päättelivät, että bentsodiatsepiini yhdistettynä klonidiiniin voi olla edullista keuhkokuumepotilailla tai koneellista ilmanvaihtoa vaativilla potilailla.
taulukossa 1 on yhteenveto prospektiivisista, satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista, joissa klonidiinia on käytetty alkoholivieroituksen hoitoon.
Keskustelu
satunnaistetuista kaksoissokkotutkimuksista saadut tiedot tukevat suun kautta annetun ja transdermaalisen klonidiinin tehoa sympaattiseen ylikierroksiin liittyvien alkoholin vieroitusoireiden, erityisesti verenpaineen nousun ja takykardian, vähentämisessä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen alkoholin vieroitusoireita. Klonidiinimonoterapian kykyä estää alkoholin vieroituskohtauksia tai alkoholin vieroitusoireita ei ole kuitenkaan osoitettu. Lisäksi samanaikaisten epilepsialääkkeiden käyttö tai kohtaushistoriaa sairastavien potilaiden poissulkeminen monissa tutkimuksissa vaikeuttaa klonidiinin vaikutuksen arviointia alkoholin vieroituksen vakaviin haittavaikutuksiin. On hyvin vähän näyttöä siitä, että pelkästään suonensisäisen klonidiinin rooli alkoholin vieroitusoireiden hoidossa potilailla, jotka ovat kriittisessä hoidossa, ja vaikeiden oireiden hallintaan tarvittavat suuremmat annokset voivat asettaa potilaat suurempaan haittavaikutusriskiin.